指南（共识）解读 | 2016年美国临床内分泌医师协会《甲状腺结节诊断和治疗临床实践医学指南》解读
2016年美国临床内分泌医师协会《甲状腺结节诊断和治疗临床实践医学指南》解读
李晓曦
中国实用外科杂志 2017 Vol.37(2) : 157-161
甲状腺结节对于临床实践最主要的挑战是除外恶性病变。2016 年5 月，美国临床内分泌医师协会更新的《甲状腺结节诊断和治疗临床实践医学指南》基于新的循证医学证据，讨论了处理甲状腺结节的关键问题，包括病史和体检、以高分辨超声检查（US）为基础的恶性风险分类、US引导下细针穿刺活检（FNA）的指征、FNA 标本的细胞学分类、免疫组化和分子检测在FNA 中的作用、甲状腺结节的治疗抉择和随访策略。
甲状腺结节；指南
中图分类号：R6 文献标志码：A
作者单位：中山大学附属第一医院血管甲状腺乳腺外科
E-mail：lix2@21cn.com
2016 年5 月，美国临床内分泌医师协会（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）在其官方杂志Endocrine Practice 上发表了第3 版《甲状腺结节诊断和治疗临床实践医学指南》（以下简称新指南）［1］，新指南是AACE与美国内分泌学院（American College of Endocrinology，ACE）和意大利临床内分泌协会（Associazione Medici Endocrinologi，AME）共同努力的结果（2006 年发表的第1 版指南是AACE、ACE 和AME 的合作结果，2010 年发表的第2 版指南是由AACE、ACE 和欧洲甲状腺协会共同合作）。新指南工作组由20 位专家参加，大多数是内科医师。与2006 年第1 版和2010 年第2 版指南实施步骤相同，新指南的产生是基于文献的复习和解读，复习的文献多达367 篇，文献的跨度为60 年（1955—2015 年），只有在某些不够确定的领域才引入专家的意见。
新指南秉承旧版指南宗旨，不涉及甲状腺癌的处理，只是针对甲状腺结节和结节性甲状腺肿的诊治，但包括了对妊娠期和儿童甲状腺结节的处理。与旧版指南不同的是，新指南特别强调在处理甲状腺结节过程中避免实施不必要的诊断程序、避免内科或外科的过度治疗，强调重视病人信息和意愿、重视当地医疗环境和可能提供的技术资源、重视参与临床决策者和多学科意见。
甲状腺结节在健康人群中的检出率高达50%~60%，但无论是出于影响甲状腺功能、产生诸如压迫等临床症状考虑，还是只是美容方面考虑，绝大多数的甲状腺结节都是无关紧要的。新指南认为，甲状腺结节对于临床实践最主要的挑战是除外恶性病变。而实现此目的首先需要的措施，同时也是处理甲状腺结节的基石包括高分辨超声检查（high-resolution ultrasonography，US）、测定超敏促甲状腺激素（sensitive thyrotropin，TSH）、细针穿刺活检（fine-needle aspiration biopsy，FNA），并结合临床病史和体检的发现进行分析。当然，如果TSH 降低，甲状腺核素显像有助于发现功能自主的甲状腺结节，测定T3、T4 可以判断是临床型甲状腺功能亢进还是亚临床甲状腺功能亢进；如果TSH 增高可以进一步测定甲状腺自身抗体，如甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase anti¬bodies，TPOAbs）以判断桥本甲状腺炎。新指南除了一如既往地强调病史和体检在处理甲状腺结节的重要性以外，特别细致地讨论了以US 为基础的恶性风险分类、US 引导下FNA 的指征、FNA 标本的细胞学分类、免疫组化和分子检测在FNA 中的作用、甲状腺结节的治疗抉择和随访策略。
甲状腺US 的对象是扪及甲状腺结节、甲状腺肿大、疑为恶性疾病所致的颈部淋巴结肿大以及有甲状腺恶性肿瘤高风险的人群，例如有头颈部放射性照射史，包括甲状腺髓样癌、多发性内分泌腺瘤2 型、乳头状甲状腺癌在内的家族史，年龄＜14 岁或＞70 岁，男性，结节增大、质硬、固定，颈淋巴结肿大、持续的声音嘶哑、吞咽困难或呼吸困难等。对于扪诊时甲状腺正常的普通人群、甲状腺疾病低风险人群，US 不被推荐为筛查的方法。
在甲状腺结节的诊断程序中，US 是目前敏感性最高的检查方法，可测量结节的大小、确定结节的内部结构等。2014 年一篇Meta 分析显示，在纳入分析的41 项研究、29678 例甲状腺结节中，US 诊断为恶性的病例均为组织学证实，US 诊断为良性的病例或为组织学证实，或为临床观察证实。规范的US 报告应该标明结节的位置、形状、大小、边界、内部结构、回声和血流状态等，并仔细描述恶性结节的可能性和区域性淋巴结的状态。提示甲状腺结节为恶性的US 征象包括：结节的高度大于宽度［相对危险度（odds ratio, OR）值为10.15）］、缺乏声晕（OR 值为7.14）、微小钙化（OR 值为6.76）、边界不规则（OR 值为6.12）、回声减低（OR值为5.07）、实性结节（OR 值为4.69）、结节内部血流丰富（OR 值为3.76）等。
新指南复习了现有的一些甲状腺结节的超声诊断分类系统，例如英国甲状腺学会（British Thyroid Association，BTA）甲状腺癌诊治指南、美国甲状腺学会（American Thyroid Association，ATA）成人甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南［2］、甲状腺影像报告和数据系统（Thyroid imaging reporting and data systemfor ultrasonography，TI-RADS）［3］等。TI-RADS 是正在逐步被广泛接受和采用的分类系统，TI-RADS 将甲状腺结节分为6 类，分别是TI-RADS 1 类（阴性，恶性率0），TI-RADS 2 类（良性病变，恶性率0），TI-RADS 3 类（无可疑超声表现，恶性率1.7%），TI-RADS 4类［可以再细分4a（1 个可疑超声表现，恶性率3.3%）、4b（2 个可疑超声表现，恶性率44.4%）、4c（3 个或4 个可疑超声表现，恶性率72.4%）］，TI-RADS 5 类（5 个可疑超声表现，恶性率87.5%以上），TI-RADS 6 类（病理学检查确定为恶性）。2015 年版ATA 指南推荐的甲状腺结节的超声诊断分类系统，是将甲状腺结节的超声发现分为5 个类别（图1），分别为高度怀疑（恶性程度70%~90%）、中度怀疑（恶性程度10%~20%）、低度怀疑（恶性程度5%~10%）、极低度怀疑（恶性程度＜3%）和良性（恶性程度＜1%）［2］。
新指南认为这些分类不够简单实用，建议根据可能的恶性风险使用3 个类别的超声恶性风险分级：低风险病变（恶性风险约为1%）超声特征为甲状腺囊肿成分>50%，结节含胶质成分可伴有强回声的反射伪像，如彗星尾征，等回声网格状的海绵样结节；中等风险病变（恶性风险约为5%～15%），结节超声特征为等回声结节，伴有中央血管生成、粗大钙化、不明确的强回声灶和弹性成像硬度增加；高风险病变（恶性风险约为50%～90%），结节超声特征：结节显著低回声、细小钙化、边界不规则、高度大于宽度（国内大多描述为纵横比>1）、包膜外生长、可疑的局部淋巴结肿大（图2）。
由于跟随在甲状腺结节FNA 后的常是外科手术治疗，所以是否进行甲状腺结节的FNA，其实是在实属不必要的诊断程序和手术治疗与延宕诊断可能导致的风险之间的抉择。新指南认为，虽然US 引导下的FNA 安全、可靠、准确，但是对于直径<5 mm 的结节，应该选择US 监测随访而不是活检。尽管没有确凿的数据表明甲状腺结节直径<5 mm 就没有癌症的风险，预后绝对良好，但新指南并没有说明对直径<5 mm 的结节不进行活检的理由。有学者的解释是，“知道”这些生长非常缓慢、甚至根本不会进展的癌结节存在病人对生活质量产生的不利影响，远大于“不知道”的不确定性对其生活质量的影响［4］。
对于最大径为5～10 mm 的结节，有恶性的US 特征，并有颈部淋巴结肿大和甲状腺外侵犯时，可考虑行FNA。如结节直径>10 mm，US 为中度风险的甲状腺病变，不能确认性质为良性时，应行FNA。对于US 显示为低度风险的甲状腺病变，例如结节呈海绵样改变、囊性成分>50%等，只有结节直径≥20 mm 或进行性增大，有高危病史或有甲状腺手术史或微创的射频消融治疗史，才进行FNA。直径＞10 mm 的US 高风险结节和直径＞20 mm 的US 中等风险结节，应该进行FNA。如果甲状腺结节靠近甲状腺包膜或邻近气管、有可疑的淋巴结肿大、甲状腺结节存在甲状腺外侵犯、病人有甲状腺癌病史或家族史、病人有临床上怀疑可能是甲状腺癌的表现，例如声音嘶哑时，应该行FNA。
对于核素显像提示为有功能的甲状腺结节、US 没有可疑恶性特征的甲状腺结节不必进行FNA。
无论是单发结节还是多发结节，患癌的风险是相同的，因而多发结节行FNA 者应是US 可疑恶性的结节，而不是较大的结节，也不是临床上明显的结节。甲状腺结节US 的弹性成像技术可检测结节的硬度，是US 的补充检查手段，但不能取代灰阶US，当弹性成像显示结节硬度增加时应进行FNA。不推荐超声造影用于诊断甲状腺结节，而推荐其用于对甲状腺结节射频消融区域的评估。
被广泛使用的甲状腺FNA 细胞学诊断报告是甲状腺细胞病理学Bethesda 报告系统（Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology，BSRTC）［5］。BSRTC 的6 个诊断分类是：（1）标本无法诊断或不满意，恶性风险1%~4%。（2）良性病变，恶性风险0~3%。（3）意义不明确的细胞非典型病变或滤泡性病变（atypia of undetermined significance/follicular lesionof undetermined significance，AUS/FLUS），恶性风险5%~15%。（4）滤泡性肿瘤或可疑滤泡性肿瘤（follicular neoplasm/suspiciousfor follicular neoplasm，FN/SFN），恶性风险15%~30%。（5）可疑恶性肿瘤，恶性风险60%~75%；（6）恶性肿瘤，恶性风险97%~99%。2015 年版的ATA 指南也推荐依据BSRTC 报告甲状腺FNA的细胞学诊断［2］。
新指南推荐的甲状腺FNA 的细胞学检查结果报告分为5 个类别：不能诊断、良性、不确定、可疑恶性和恶性，与BSRTC 分类不同的是将AUS/FLUS 和FN/SFN 归入不确定，并将不确定的类别再分为低危的不确定和高危的不确定2个亚类别。新指南认为，AUS/FLUS 和FN/SFN 的这些FNA标本代表的可能是腺瘤样增生、滤泡性腺瘤、滤泡性癌、嗜酸细胞增生、甲状腺乳头状癌的滤泡亚型等，局灶性的非典型细胞核的特点可能是与甲状腺乳头状癌的滤泡亚型相关。滤泡性甲状腺癌的诊断主要依据的是肿瘤包膜和（或）脉管侵犯状况，不同于甲状腺乳头状癌具有典型的细胞核特点，包括细胞核增大、重叠，呈毛玻璃样，伴有核沟、核内假包涵体等，足以成为诊断甲状腺乳头状癌的金标准［6-7］。对于AUS/FLUS 和FN/SFN，以细胞学特征为基础的诊断不能可靠地排除癌症，将其定为低危的不确定和高危的不确定可能更加实际。我国2012 年版《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》也建议采用不能诊断、良性、不确定、可疑恶性和恶性判定FNA结果［8］。
在鉴别甲状腺结节的良恶性时，要综合临床表现、影像学检查、实验室结果和细胞学证据，但FNA 是性价比最高的方法。一篇Meta 分析研究了25 445 例次FNA，在其中手术治疗的25%病例中，FNA 的敏感度为97.0%，特异度为50.5%，诊断准确率为68.8%。US 引导下的FNA 较之扪诊下的FNA 更加准确，漏诊恶性甲状腺结节的所谓假阴性为1%，假阳性在不同的文献中分别是<1%~7%。
细胞学检查良性结果的结节需要临床和US 的监测随访。如果临床和US 检查疑为恶性结节，或结节明显的进行性增大（观察期间体积增加>50%）时应该重复FNA。在对于细胞学检查结果不确定的结节，没有任何的单一细胞化学或遗传标记物具有足够的特异度和敏感度能够肯定地除外恶性，但是在处理这些病人的时候，结合免疫组化、分子标记物、细胞学亚型、超声弹性成像、以及其他的影像学技术，可以获得更多的资讯。对于某些特定的病例，测定FNA 针管洗脱液的激素水平可以提高FNA 的诊断准确率，例如疑为甲状腺癌的颈部转移肿块、增大的甲状旁腺等。
4.1 FNA 不能诊断的甲状腺结节
甲状腺结节的FNA 标本不能诊断，可能是因为标本中的滤泡上皮细胞数量过少，甚至缺乏，更可能是活检技术问题，包括标本的保存、制片及染色的不恰当。>50%的病例可以在重复FNA 检查时得到满意的结果。一组FNA 不能诊断的595 例甲状腺结节，在重复FNA 后的最后诊断分别是良性58.5%，不确定9%，可疑恶性肿瘤11.8%，但约有10%的甲状腺结节在重复FNA 后仍然不能诊断。FNA 不能诊断的甲状腺结节中恶性肿瘤的发生率为2%~16%，特别是囊肿和以囊肿为主（>50%）的结节。如果FNA 时的抽吸物都是胶冻状成分、或是取自US 表现为完全囊性的结节成分而不能诊断时，应该注明是胶冻状囊肿，并需要临床和US 的监测随访。
对于甲状腺的实性结节，如果FNA 的细胞学检查结果为不能诊断，可以选择US 引导下的空芯针穿刺（core-needle biopsy，CNB）进行组织学评估；如果临床表现和US 的发现明显不是恶性结节时可以选择密切监测；怀疑为恶性的病例应该手术切除。
4.2 FNA 为良性的甲状腺结节
对于没有症状、没有临床和US 恶性风险、FNA 结果为良性甲状腺结节的病人，随访即可，包括临床检查、US 和TSH 检测，间隔时间为12~24 个月；如果结节的形态、大小变化不大，随访可2 年1 次。绝大多数的良性结节不需要任何治疗，对于甲状腺功能正常的病人也不推荐左旋甲状腺制剂（LT4）的抑制治疗。在碘缺乏地区，推荐补充碘。对于年轻病人，甲状腺肿大有小结节时，可选择LT4 治疗，但不必抑制TSH。亚临床甲状腺功能低下的病例可以适当用LT4 替代治疗。无论甲状腺功能是亢进还是正常，有症状（包括颈部压迫感、吞咽困难、呼吸困难、疼痛等）的甲状腺结节应该手术、或放射性碘治疗。对于良性的甲状腺单发结节，合适的手术切除范围是腺叶和峡部，对于多发结节应该是甲状腺全切除、或近全切除，采用传统的开放手术或腔镜辅助手术均可。
考虑到外科手术存在的诸如费用、手术风险、终身的甲状腺替代治疗等问题，新指南详细讨论了相对创伤较小的非手术治疗。良性的甲状腺囊性病变可穿刺抽液，治疗复发的良性囊性甲状腺病变，首选经皮穿刺注射无水酒精（percutaneous ethanol injection，PEI）。对于有症状、进行性增大的实性或囊实性的甲状腺良性结节，US 引导下的热消融治疗（US-guided thermal ablation）可有效地控制结节的增大和局部症状。对高功能或毒性甲状腺结节也可行放射性同位素治疗。在放射性同位素治疗后，85%~100%的甲状腺高功能可恢复正常；甲状腺体积减小的过程较长，3 个月时减小35%，1 年时减小45%，3~5 年时减小50%~60%。4.3 FNA 为不确定的甲状腺结节对于FNA 的细胞学结果为不确定的甲状腺结节的处理，包括重复FNA 检查、密切随访观察、手术治疗等情况，需要综合考虑临床表现、US、弹性成像、多学科的会诊、病人的意愿等方面。
低危的不确定甲状腺结节在重复FNA 检查后，约半数病例可以区分良性和恶性。150 例FNA 为不确定的甲状腺结节在重复FNA 检查后的结果，分别是不能诊断1.3%、良性36%、AUS/FLUS 48.6%、可疑恶性7.3%和恶性6.6%。虽然CNB 可能对AUS/FLUS 的病例有帮助，但其价值仍有争论，检查分子标记物的意义也还没有定论。
高危的不确定甲状腺结节的恶性风险是15%~30%，重复FNA 检查的帮助不大，应该手术切除甲状腺腺叶和峡部，并做病理学检查，通常不需要手术中的冰冻切片。如果病人的临床表现和US 特征都好，也可密切随访观察而不是立即手术。
4.4 FNA 为可疑恶性的甲状腺结节
FNA 为可疑恶性的甲状腺结节应该手术治疗，术中冰冻切片有助于手术方式的选择。也可以重复FNA 检查。可疑恶性的含义是FNA标本的细胞学特征为恶性，却又不能完全满足诊断恶性的要求，或细胞数量不足够。FNA 可疑恶性的甲状腺结节最终被组织学确认为恶性者占60%~75%，绝大部分为甲状腺乳头状癌。
4.5 FNA 为恶性的甲状腺结节
FNA 为恶性甲状腺结节者约占2.7%~5.0%，恶性风险>95%。虽然FNA 为恶性甲状腺结节的有关治疗和处理不是新指南涉及的重点，但新指南也指出细胞学恶性的病例应该手术治疗，根据具体情况选择甲状腺全切除、淋巴结清扫或相对保守的手术方式。在手术前进行评估，包括US、FNA 以及其他必要的影像学检查等，以便适当的计划手术。对于意外发现的甲状腺微小癌，如果手术治疗的风险高、没有肿瘤在甲状腺外侵犯证据时，也可以选择密切地临床和US 随访观察。
（2016-09-29 收稿）