Nat commun. | 国家蛋白质科学中心贺福初院士团队发现ER相关的泛素连接酶HRD1通过靶向多种代谢酶来编程肝脏代谢

一、成果短讯：

2018年9月10日，国家蛋白质科学中心贺福初院士团队在国际期刊NATURE COMMUNICATIONS 发表了题为“ ER-associated ubiquitin ligase HRD1 programs liver metabolism by targeting multiple metabolic enzymes”的研究成果，报道了ER相关的泛素连接酶HRD1通过靶向多种代谢酶来编程肝脏代谢的研究成果。

二、内容简介：

HMG-CoA还原酶降解蛋白1（HRD1）已经被确认为内质网相关的错误折叠蛋白降解的关键酶，但其器官特异性生理功能很大程度上仍然没有被定义。研究结果发现在肝脏中特异性缺失HRD1的小鼠显示出能量消耗增加，并且对HFD诱导的肥胖和肝脂肪变性以及胰岛素抵抗具有抗性。蛋白质组学分析鉴定了HRD1相互作用组，其中很大一部分包括了代谢调节因子。HRD1的缺失导致ENTPD5，CPT2，RMND1和HSD17B4蛋白水平升高，以及随后AMPK和AKT途径的过度活化，全基因组mRNA测序显示HRD1缺陷可重新编程肝脏代谢基因表达谱，包括抑制参与糖原生成和脂肪生成的相关的基因，并上调参与糖酵解和脂肪酸氧化的基因。研究结果显示HRD1作为肝脏代谢调节剂和肥胖，脂肪肝疾病和与代谢综合征相关的胰岛素抵抗的潜在药物靶点是有希望的。

三、实验结果：

图1 肝脏特异性HRD1缺失的小鼠显示体重，脂质和葡萄糖的减少

图2 HRD1抑制保护小鼠免受HFD诱导的肥胖和脂肪肝疾病

图3通过AP-MS鉴定潜在的E3连接酶HRD1相互作用蛋白质底物

图4 HRD1是肝脏代谢调节因子的E3泛素连接酶

图5 HRD1缺失重编程肝脏代谢基因表达谱

图6 HRD1介导的泛素化部分通过ENTPD5-AMPK途径过度活化重编程肝脏代谢反应

图7 HRD1是HFD诱导的肥胖和脂肪肝疾病的潜在治疗靶标

四、原文学习：