重症肥胖患者的药物剂量：重点关注血流动力学支持治疗和预防类药物
多项临床指南为使用药物来管理危重疾病相关支持性治疗和预防性治疗提供了明确的循证医学建议。剂量推荐通常是基于对具有正常体重的患者使用的策略，不能解释肥胖引起的药代动力学变化，不正确的剂量可能导致治疗失败或加大药物毒性。目前非常缺乏针对极端肥胖危重患者的建议。然而，临床医生必须为这一人群制定给药方案。本文旨在帮助临床医生设计治疗极端肥胖危重患者用于血流动力学支持、预防应激性溃疡及静脉血栓栓塞的常用药物的初始给药方案。进行了详细的文献检索，并对相关文献进行了整合，重点针对肥胖、药代动力学和剂量，并提出了用药策略。研究结果发表在2021年2月23日的Crit Care上。
https://doi.org/10.1186/s13054-021-03495-8
在重症监护室（ICU）中，用于支持性治疗和预防的药物占很大比例。事实上，许多被认为是“常规处理”的治疗方法都有循证指南，它们构成了治疗标准化的基础。然而，所包括的药物剂量通常是为具有正常体型的患者设计的，没有考虑肥胖引起的药代动力学变异。此外，危重肥胖症患者用药剂量建议不能从充分有效的随机研究临床相关临床终点中获得，可获得的前瞻性研究通常在非ICU环境中的少量患者中使用单一剂量药物注射。此外，现有的涉及肥胖症患者药物剂量的研究通常将药代动力学参数和/或替代标记物作为疗效和不良反应的指标，而不是临床上重要的结果。不管是不是最优的信息，临床医生必须为重症肥胖患者设计剂量方案，以解决患者特定的问题。因此，肥胖患者的剂量建议通常是根据药物的理化特性结合药代动力学、药效学和回顾性研究的数据推断出来的。 CDC的最新数据表明，美国成年人中肥胖（BMI≥30 kg/m2）的患病率为42.4%。此外，严重肥胖（BMI≥40 kg/m2）的患病率也在以惊人的速度增长，从1999年的4.7%上升到2018年的9.2%。更不幸的是，这一趋势在产品标签中肥胖症特定剂量信息的可用性方面还没有得到承认。一项2020年的研究表明，只有30%的被评估药物在剂量信息中引用了重量描述，而在10年前的一项类似研究中，这一比例为27%。这是非常不合理的，因为对于基于体重的给药，使用不正确的体重指标可能导致治疗失败（在亚治疗水平的情况下）或药物毒性（由超治疗水平引起）（图1）。了解每种药物最合适的体重指标对于优化危重肥胖患者的药物治疗效果至关重要。 
图1.肥胖患者服用基于体重的药物时使用错误体重指标的后果
通常用来描述体重状况的体重指标是体重指数（BMI）。然而，体重指数并不常用于给药。在重症监护室给药时，最常参考的体重指标是总体重（TBW）或一些替代指标，如理想体重（IBW）、瘦体重（LBW）或调整体重（ABW）（表1）。理想体重是指基于身高和性别的体重。这是60多年前通过精算数据形成的，精算数据的前提是，对于给定的身高，有一个理想的体重。理想的体重并不能解释身体成分的差异，也不能解释伴随肥胖而来的绝对瘦体重的增加。因此，作为无脂脂肪块的替代品，它在本质上是令人敬畏的。瘦体重似乎是无脂体重的最佳代表。然而，这些方程容易出现计算错误，因此建议使用软件程序。使用校正因子（即，总体重和理想体重之间差异的一小部分）调整体重通常用于药物剂量，并且这些等式为大多数从业者所熟知。调整后的体重大致相当于LBW，出于本文的目的，由于熟悉且易于计算，因此将被视为LBW的替代物。
表1.常见的体重指标
在危重肥胖患者中设计给药方案需要详细了解药物的物理化学，以及肥胖对生理学和药物药代动力学的影响（与危重疾病相关）。由于观察到了巨大的变异性，因此首选个体化给药方法。在这一具有挑战性的人群中，通用临床准则用于在极端肥胖的情况下制定药物剂量（表2），但指导临床医生的具体给药建议是有限的。本文的目的是协助临床医生提供常用药物的给药方案，作为重症肥胖患者支持性治疗和预防措施的一部分.
表2.通用临床准则用于在极端肥胖的情况下制定药物剂量
评估药物包括循证指南中提到的用于支持性治疗或预防的药物。从以下治疗领域筛选已发表的指南：疼痛、躁动、谵妄、神经肌肉阻滞、败血症的血液动力学支持、应激性溃疡预防和静脉血栓栓塞预防。考虑到本文的总体主题以及提供该领域给药建议的其他文章的可用性，抗菌药物不包括在内。此外，还提供了关于治疗疼痛、兴奋、谵妄和神经肌肉阻滞药物的全面综述，读者可参考这些文献。在此文中，涉及的领域主要包括在休克时用于血液动力学支持的药物（即升压药和皮质类固醇），预防应激性溃疡和静脉血栓栓塞。
从开始到2020年7月，使用PubMed进行了详细的文献检索，使用以下三个类别的搜索词：（1）肥胖：“肥胖”[Mesh]或“超重”[Mesh]或“身体成分”[Mesh terms]或“极度肥胖”或“体重变化*”或“体型”或“体脂”或“体脂”（2）药代动力学和剂量：“药物监测”[Mesh]或“剂量-反应关系，药物“[Mesh]或“药代动力学”或“药代动力学因素”或“药物剂量”或“药物剂量”或“治疗药物监测”或“药物监测”（3）所讨论的特殊药物。对初始文献检索结果进行回顾，保留相关文章。对初始文献搜索可能遗漏的文章的书目进行了审查。非英语文章和动物研究不包括在内。重点将放在具有更严重形式肥胖（即体重指数≥40 kg/m2）的成年患者身上，因为在用于制定产品标签信息的研究中，此类患者的数量通常有限。对药物的物理化学性质（如辛醇-水分配系数（logp））进行了全面的在线数据库咨询。此数据库提供了详细的药物数据（如化学、药理学和药剂学）和全面的药物靶点信息（如序列、结构和途径），有14000多个药物条目。然后根据以下优先顺序策略，使用可用数据形成建议：评估临床预后、药物动力学、不良反应和理化性质的研究。由于研究结果的异质性（即药代动力学相关、临床结果等）以及所含许多药物的预期缺乏信息，因此没有进行荟萃分析等先进的统计技术。
血管活性药物-升压药
所有常用的血管升压药都是亲水性的，如log P值所示，因此分布通常最多局限于细胞外液间隙。小剂量的分布加上快速的清除值，导致这些药物的半衰期短，通常需要作为持续静脉输注给药。无论肥胖与否，在危重病人中使用血管活性药物（多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和血管紧张素II）时，其药代动力学和药效学存在很大的差异。这些药物理化、药代动力学和药效学特征支持使用非重量给药方案，或使用IBW或瘦体重描述的重量给药方案。
在评估严重感染（包括感染性休克）患者预后的多中心回顾性研究中，与体重正常的患者相比，肥胖患者接受的基于体重的液体、去甲肾上腺素和其他血管升压药剂量显著降低，总体死亡率或无变化。此外，来自单中心回顾性评估的数据调查了危重病、肥胖患者服用血管升压药的体重变量，结果显示，使用血管升压药后患者间的反应存在显著差异，且没有一致的基于体重的剂量-反应关系。
小结：对于持续输注的血管升压药，肥胖患者的初始剂量建议采用非基于体重的给药方案，或使用理想或调整体重的给药方案。如果选择了基于体重的方法，则在使用理想体重或调整体重与不同的降压药（如去甲肾上腺素和多巴胺）之间寻求一致性，以尽量减少错误风险。
皮质类固醇
目前发表的评估皮质类固醇与肥胖之间关系的大多数研究涉及下丘脑-垂体-肾上腺轴调节和皮质醇活性。在少数涉及皮质类固醇和肥胖受试者的药代动力学研究中，对6名肥胖男性和6名非肥胖男性的甲基强的松龙药代动力学进行了比较。肥胖患者的剂量为0.6毫克/千克，而非肥胖受试者的剂量为40毫克（根据报告的总体重，大约为0.5毫克/千克）。药物分布量与IBW密切相关，提示在脂肪组织中的分布有限。作者总结说，推荐的剂量是基于IBW，而不是总体重。在第二项研究中，对8名肥胖男性和4名正常体重（即实际体重等于IBW）男性在单次静脉注射33 mg后的泼尼松龙治疗分布情况进行了评估。与正常体重受试者相比，肥胖受试者的分布量（约20%）和清除率（约35%）成比例增加，小于肥胖受试者实际体重的比例差异（IBW以上62%）。肥胖受试者中药代动力学参数的差异与主要分布在瘦组织中的亲水性药物的预期更相符，而不是像皮质类固醇这样的更多亲脂性药物（例如，log P值介于1和2之间）预期的剂量比例增加 。此外，皮质类固醇很容易通过细胞膜与几乎所有身体细胞中存在的胞浆糖皮质激素受体结合，因此药代动力学和药效学之间的关系非常复杂。所有这些问题都使得在考虑基于体重的给药方案时选择合适的尺寸描述符变得复杂。在成人危重患者中，当前指南建议住院的社区获得性肺炎或败血性休克对液体和升压药无反应的患者每天静脉给予氢化可的松当量少于400 mg，甲基强的松龙的静脉给予剂量为每天1 mg / kg 适用于早期中度至重度急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的患者。这些剂量导致皮质类固醇的超生理水平（以皮质醇当量计）。
小结：对于社区获得性肺炎或对液体和血管升压药无反应的感染性休克患者，氢化可的松采用非基于体重剂量给药方式，肥胖患者静脉注射氢化可的松的剂量应与非肥胖患者相同。对于ARDS患者基于体重的甲基强的松龙给药，建议肥胖患者基于体重的给药使用理想或调整后的体重，特别是对于更严重形式的肥胖患者（例如，BMI为40 kg/m2或更高）。
应激性溃疡预防
为了预防因应激性溃疡引起的临床上重要的胃肠道出血（CIB），危重病人通常接受抑酸治疗。应激性溃疡预防（SUP）最常用的药物是质子泵抑制剂（PPI），其次是组胺-2受体拮抗剂（H2RA）。不幸的是，缺乏比较肥胖患者疗效的临床试验。在最近的评估SUP的前瞻性试验中，未报告体重变量，这使得肥胖对预后的影响难以确定。
PPI和H2RA均被认为是提供SUP的可接受疗法，但它们的药代动力学特征可能会受到肥胖的影响。质子泵抑制剂作为前药具有高度的亲脂性，能促进在脂肪组织的分布。另一方面，H2RA是亲水性化合物，很难分步到脂肪中。泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑和埃索美拉唑通过细胞色素P-450（CYP）系统代谢。（雷贝拉唑是通过非酶过程代谢的。）动物和人类研究都表明肝脏脂肪含量增加和CYP活性降低之间存在相关性。不同程度的肥胖症之间的关系尚未量化；因此，其临床意义仍不得而知。体重指数与非酒精性脂肪肝呈近似线性关系。组胺2受体拮抗剂通过非CYP途径代谢，主要通过肾脏消除。
目前对肥胖患者抑酸药物的药效学评价的研究有限，没有一项专门针对ICU患者的辅助治疗。大多数数据来源于在健康志愿者中进行的药代动力学研究或胃食管反流病（GERD）患者的症状相关结果。此外，在这些研究中，很少有患者有更极端形式的肥胖（例如，BMI>40 kg/m2）。由于病理生理特征的差异（由于应激性溃疡和GERD而在CIB之间）以及危重病中的变化，将这些结果直接推至ICU人群可能很困难。一项研究评估了GERD患者单次服用PPI（pan托拉唑或雷贝拉唑）后肥胖对胃内pH的影响。pH>4时，BMI与总时间无相关性。其他研究评估了胃食管反流病患者的预后，如食管pH值、烧心症状和糜烂性食管炎的愈合。总的来说，这些研究表明基于体重指数没有差异。已经在儿科人群中评估了基于体重的PPI剂量。这些研究表明，PPI暴露与瘦体重剂量的相关性最好，而不是实际体重。这些数据表明，尽管肥胖对PPI有一些理论上的药代动力学担忧，但肥胖对PPI相关的药效学影响很小。
与PPI相似，H2RA的药代动力学参数在很大程度上不受肥胖的影响。在一项针对BMI≥35 kg/m2的外科患者的研究中，与未用药对照组（3.5±1.6）相比，术前雷尼替丁可有效增加胃pH值（6.1±1.2）。因此，H2RA的标准剂量似乎是足够的。
小结：H2RA和PPI的标准、非基于体重的剂量适用于肥胖危重患者的应激性溃疡性预防。
静脉血栓栓塞的预防
肥胖是危重病人和非危重病人静脉血栓栓塞（VTE）的一个众所周知的危险因素。在使用一项大型随机血栓预防试验数据进行的危险因素分析中，BMI每增加10个百分点，与近端深静脉血栓形成[HR（95%CI）1.25（1.06–1.46）]和肺栓塞[HR（95%CI）1.37（1.02–1.83]增加。ICU里VTE预防通常使用低分子肝素或普通肝素，使用说明书推荐的固定剂量策略。然而，标准的给药策略可能不充分，因为一些研究已经证明总体重和抗Xa活性之间呈反比线性关系。不幸的是，大多数数据都在减肥手术人群中，因此不一定要考虑到危重病人中观察到的药物代谢变异性，这些变异性是由多种因素引起的，包括使用血管升压药和组织水肿。此外，很少有研究关注VTE发生率等临床结果；相反，大多数终点都指向替代标记物（如抗Xa水平）。一项回顾性前后研究比较了肥胖外科患者队列中使用两种依诺肝素给药方案（每天两次皮下注射30毫克或40毫克）的VTE率。高剂量组术后VTE明显降低（5.4%对0.6%，p<0.01）。出血发生率无差异。第二项回顾性研究评估了依诺肝素和肝素对体重至少为100 kg的患者的疗效和安全性。在这项研究中，患者根据接受标准剂量或高剂量抗凝剂（依诺肝素80毫克/天或普通肝素22500单位/天）进行分层。在BMI至少为40 kg/m2的患者队列中，标准剂量组VTE发生率为1.48%，而高剂量组为0.77%【OR（95%CI）0.52（0.27–1.00）；p=0.05】。与先前的研究相似，没有发现出血的差异。
鉴于肥胖患者低分子肝素剂量的证据，基于抗Xa水平评估了几种替代方法。在使用低分子肝素的剂量、所研究的患者群体以及患者中存在的肥胖程度方面存在很大差异。在一项针对危重病患者的研究中，23名平均体重指数为46.4±11.7 kg/m2、体重为137±37 kg的外科重症监护病房患者在采用0.5 mg/kg依诺肝素每日两次方案后报告了抗Xa水平。91%的患者的初始抗Xa水平在适当范围内（0.2-0.5 IU/ml），没有出现大出血。第二项回顾性研究评估了肥胖创伤患者依诺肝素（0.5mg/kg，每日两次）的体重基础剂量。在这项研究中，BMI和体重的中位数分别为35.3 kg/m2和113 kg。86%的患者达到靶向抗Xa水平（0.2-0.6 IU/ml），没有患者出现出血事件。第三项试验将住院的患者随机分为每天40毫克依诺肝素、每天0.4毫克/千克或每天0.5毫克/千克。每个研究队列的平均BMI超过60 kg/m2，而体重超过170 kg（范围115–256 kg）。主要结果是达到目标抗Xa水平（0.2–0.5 IU/ml），与其他方案相比，0.5 mg/kg/天组更容易达到目标水平。固定的（非体重）、0.4 mg/kg和0.5 mg/kg方案的亚治疗抗Xa水平发生率分别为87%、36%和18%。最后，一项前瞻性试验评估了减肥手术患者队列中的BMI分层给药方法。体重指数≤50 kg/m2的患者每天两次服用依诺肝素40 mg，而体重指数超过50 kg/m2的患者每天两次服用依诺肝素60 mg。e各组平均BMI分别为44.9±3.7 kg/m2和57.4±6.4 kg/m2，体重分别为126±19 kg和161±27 kg。在接受40mg剂量治疗的患者中，21%的患者和接受60mg剂量治疗的患者中，观察到亚治疗抗Xa水平。在40mg组中没有超治疗的患者，但在60mg组中有17%的患者超治疗。出血与高Xa水平无关。对于这些和其他研究的描述性评估，可参考附件第1部分。
小结：接受低分子肝素治疗的危重肥胖患者比不肥胖的患者需要更高剂量的VTE预防。大多数数据与依诺肝素有关，唯一与VTE率降低相关的给药方案是40毫克，每天两次。对于更极端形式的肥胖患者（即BMI≥50 kg/m2），可能需要更高剂量。为这些患者建议的给药方案存在很大差异，包括BMI分层方法（每天两次60毫克，相当于根据报告的体重约0.4毫克/千克/剂量）到基于体重的方法，从每天一次0.5毫克/千克到每天两次0.5毫克/千克。对于体重指数超过40kg/m2的患者，依诺肝素40mg每日两次是合适的。对于体重指数≥50 kg/m2的患者，建议采用基于体重的方法，每天两次，每次0.4-0.5 mg/kg。鉴于整个药代动力学研究中与剂量建议缺乏一致性，抗Xa监测在这一人群中似乎是合理的。
在肥胖住院患者中也评估了普通肝素的剂量（附加文件1）。Patanwala等人比较了肥胖（BMI≥30 kg/m2）和非肥胖（BMI<30 kg/m2）人群每日三次服用肝素5000单位的VTE发生率。共评估了5110名患者（约26%为危重患者），VTE发生率无差异（肥胖组为0.7%，非肥胖组为0.6%；p=0.7）。Joy等人比较了7500单位和5000单位的肝素剂量体重超过100公斤的患者每8小时一次。大约37%的人住进了重症监护病房。总的来说，高剂量组和低剂量组的VTE发生率没有差异（3%对1.5%，p=0.14）。此外，在BMI≥40 kg/m2的患者中，VTE发生率分别为3%（高剂量）和2%（低剂量），p=0.43。接下来，在神经危重病患者的回顾性研究中评估普通肝素剂量。体重超过100公斤的患者在接受传统剂量（每8小时5000单位）或高剂量（每8小时7500单位）肝素的基础上进行分层。共有398名患者，平均体重为116公斤（传统剂量）和123公斤（高剂量）。传统剂量和高剂量肝素的VTE发生率分别为9.3%和5.7%（p=0.2）。主要出血事件无差异（11%对14%，p=0.33）。最后，在对肥胖住院患者（平均BMI=49.5±8.9 kg/m2）的回顾性研究中，将高剂量普通肝素（每8小时7500单位）与每12小时40 mg依诺肝素进行比较。静脉血栓栓塞发生率无差异，但普通肝素组大出血发生率较高[OR（95%CI）1.85（1.07–3.13）]。
小结：接受普通肝素预防室性心动过速的危重肥胖患者似乎与传统和高剂量方案具有同等的益处。在这个人群中使用普通肝素时，每8小时5000单位是合适的。对于体重指数≥50 kg/m2的极端肥胖患者，每8小时可考虑7500单位。
目前缺乏描述肥胖症中支持治疗药物剂量的高级证据。本文总结得出：在对用于重症肥胖患者进行支持性治疗和预防治疗时，可以采用与非肥胖患者所观察到的类似策略（例如，升压药，皮质类固醇和抑酸药）。另一方面，用于预防VTE的抗凝剂需要个体化的方法。如有可能，应积极对治疗药物监测。
支持性治疗比如血管活性药物及预防药物的使用在重症医学中非常重要，然而在这些药物应用方面剂量建议通常是基于对具有正常体重的患者使用的策略，缺乏针对极端肥胖危重患者的建议，而应用剂量与副作用之间有很大相关性。对本文通过对相关文献进行综述，对各类极端肥胖危重患者用于血流动力学支持、预防应激性溃疡及静脉血栓栓塞在超重及肥胖人群中的药效学，药动学及药物分布，代谢等角度进行分析，并给出合理建议，为极度肥胖的重症患者制定合适的剂量方案。未来需要进一步的研究来指导肥胖，重症患者的药物剂量。