维生素K拮抗剂与直接口服抗凝药在脑出血后恢复抗凝治疗中的比较

维生素K拮抗剂与直接口服抗凝药在脑出血后恢复抗凝治疗中的比较PMID:32522446研究背景颅内出血（ICH）与高死亡率和严重的功能预后相关。脑出血常与抗血栓治疗相关，并有很大的复发风险。这种风险会影响房颤（AF）或静脉血栓栓塞（VTE）患者恢复抗凝治疗的决定。在西方国家，人口老龄化导致越来越多的患者患有房颤或室性心动过速，这种情况需要长期抗凝治疗。目前使用的出血风险分层工具不足以可靠地估计绝对出血率，并且没有针对ICH实施具体的出血分层模型。此外，缺血性中风的危险因素也是脑出血的危险因素，对于年龄、高血压、糖尿病、肾功能衰竭和既往中风等病史，已经提出了“共同危险因素”的定义，这些因素与这两种情况有关。当ICH发生时，没有确凿的证据来决定是否应该恢复抗凝以及恢复抗凝的时间。可用的证据仅来源于观察性研究，包括接受维生素K拮抗剂（VKA）或抗血小板药物治疗的患者。目前，关于直接口服抗凝剂（DOAC）治疗的患者的数据很少，表明复发性脑出血的风险略有降低，但没有达到统计学意义。在所有的注册研究中，房颤和室性心动过速患者都一致证明，与华法林治疗的患者相比，DOACs治疗的患者发生脑出血的风险较低。因此，尽管没有直接证据表明脑出血复发风险较低，但DOACs在脑出血患者中的作用似乎很有希望获得较低的脑出血复发率。我们的研究目的是评估在首次ICH发作后存活并恢复DOACs抗凝治疗的AF或VTE患者队列中复发ICH的发生率。我们将这一队列与先前描述的在ICH首次发作后开始使用VKAs抗凝的AF或VTE患者队列进行了比较。研究方法在本研究中，我们报告了两组在首次脑出血后开始抗凝治疗心房AF或VTE的患者的数据。第一个队列来自先前发表的CHIRONE研究，包括使用VKA治疗的AF和VTE患者（VKA队列），第二个队列来自START2登记册，包括使用DOAC治疗的AF和VTE患者（DOAC队列）。先前已经公布了重新开始口服抗凝剂治疗（CHIRONE）患者的脑出血研究。这项研究包括267名首次脑出血后存活的患者，他们正在接受VKA治疗，无论治疗的临床指征是什么。这项研究在意大利抗凝诊所联合会下属的27个中心进行。在CHIRONE的研究中，90名患者（33.7%）因携带人工心脏瓣膜而服用华法林，121名患者（45.3%）因房颤，45名患者（16.8%）因室性心动过速，11名患者（4.2%）因其他原因服用华法林。在这项研究中，只有CHIRONE研究队列中的166名患者因房颤和室性心动过速抗凝。如前所述，START2登记册是一项观察性、多中心、前瞻性队列研究，包括年龄>18岁、开始抗凝治疗的患者，无论治疗的临床指征、使用的药物和剂量如何。所有参与中心都被要求连续纳入开始抗凝治疗的患者，无论是否有任何适应症，是否有任何可用的药物。基线患者的临床特征由参与者记录在基于网络的病例报告表上，研究中详细的记录方法已经发表。该登记册已于2011年10月（N=142/2010/0/0ss）获得协调成员机构伦理委员会（意大利博洛尼亚Policlinico S.Orsola Malpighi，AziendaOspedaliero Universitaria）和所有参与中心伦理委员会的批准。所有患者在入组前均给予书面知情同意。该研究已在临床试验中注册：NCT02219984；正在进行并积极招募。在这里，我们介绍了START2登记册中的一组患者的结果，这些患者在第一次ICH发生后开始接受房颤或室性心动过速的DOAC治疗。该队列的患者在15个参与登记的中心登记，其中9人也参与了CHIRONE研究的登记。为了本分析，收集了2013年7月至2019年7月达比加群在意大利首次上市的数据。对于这两个队列，ICH后开始抗凝治疗的决定由转诊医生根据血栓栓塞风险评估作出。为评估首次脑出血后的神经系统后遗症，对两组患者在指数脑出血后开始抗凝时的改良Rankin量表（mRS）评分进行评估。随访开始于抗凝药物在脑出血第一次发作后恢复使用，结束于患者停止接受中心的监测，或出现复发性脑出血或死亡。与ICH不同的大出血（MB）被定义为国际血栓形成和止血学会推荐的疾病。研究的主要终点是抗凝血治疗期间复发性脑出血。研究结果我们报告了两个队列中344例脑出血幸存者的数据。VKA队列包括166名有脑出血病史的房颤或室性心动过速患者口服华法林抗凝治疗。DOAC队列包括178名在ICH发作后开始口服抗凝剂治疗房颤或室性心动过速的患者。尤其是48.3%的DOAC患者使用阿哌沙班，25.3%使用利伐沙班，20.2%使用达比加群，6.2%使用依多沙班；127名患者（71.3%）接受了处方药物的减少剂量。患者的临床特征见表1。两组患者的平均年龄相似（76.7岁和76.6岁），性别分布相似（男性分别为61.8%和60.8%）。类似地，两组中有几种共病的比例相同。使用mRS对神经系统后遗症的严重程度进行评估，结果显示两组中约60%的患者无症状或无明显残疾（mRS 5 0–1），而更严重的神经系统后遗症患者在两组中同样出现。相反，DOAC患者和VKA患者既往中风/短暂性脑缺血发作的患病率分别为23.6%和16.3%。相反，DOAC患者肾功能不全（血清肌酐>1.5mg/dL）的患病率为6.7%，VKA患者为25.9%。在DOAC组中，66.4%的病例为自发性ICH，在VKAs组中，33.7%的病例为自发性ICH。两组间ICH的位置相似（表2）。随访期间共记录14例脑出血复发患者，其中AVK组9例（2.5×100病人年），DOAC组5例（1.3×100病人年）。分别为创伤后（表3）。在DOAC队列中，所有复发的ICH均记录在自发性ICH患者中。然而，两组间复发率无统计学差异（相对危险度1.9；95%CI 0.6–7.4；p=0.2）。在DOAC队列中，5名复发患者中有3名接受了全剂量DOAC治疗。DOAC患者有8例非脑出血（5例胃肠出血）（发生率3.4×100病人年），VKA患者无其他大出血事件发生。VKA组和DOAC组的总死亡率分别为13.8%和11.8%（表3）为了评估与复发性脑出血相关的危险因素，进行了单变量logistic回归分析，包括两个队列（表4）。复发性脑出血患者多为男性，高血压，既往有脑卒中/短暂性脑缺血发作病史，年龄大于无复发患者。然而，这些差异均未达到统计学意义。与DOAC治疗组相比，VKA治疗组复发风险更高（OR 1.9）（95%CI 0.7–6.7；p=0.2）。表1：患者的临床特征

表2：在DOAC组中，66.4%的病例为自发性ICH，在VKAs组中，33.7%的病例为自发性ICH。两组间ICH的位置相似。

表3：DOAC患者有8例非脑出血（5例胃肠出血）（发生率3.4×100病人年），VKA患者无其他大出血事件发生。VKA组和DOAC组的总死亡率分别为13.8%和11.8%。

表4：为了评估与复发性脑出血相关的危险因素，进行了单变量logistic回归分析，包括两个队列。

结论总之，与先前报道的使用华法林治疗的患者相比，在颅内出血后恢复使用DOACs抗凝的患者中发现ICH复发率有减少的趋势。并且正在进行的随机临床试验的结果可能将为这个问题提供更可靠的数据。讨论在这项研究中，描述了两组患者，第一组用VKA治疗（部分先前在CHIRONE研究中描述），第二组用DOACs治疗。我们研究的主要发现是DOAC组的ICH复发率低于非DOAC组VKAs。迄今为止，只有一项研究报告了接受DOACs治疗的患者ICH复发的数据。然而，这项研究是根据病例数据进行的，没有关于VKA治疗质量的信息。我们的发现与本研究结果一致，证实了ICH复发风险的概率降低。DOACs良好的安全性得到了临床证据和AF和VTE患者治疗指南的支持。与华法林治疗的患者相比，接受DOACs治疗的患者发生脑出血的风险较低，这一点在所有的登记研究中都得到了广泛的证明，包括AF患者和VTE患者。因此，即使在缺乏直接证据的情况下，DOACs在这些患者中的作用似乎也很有希望。抗凝治疗的恢复是常规治疗中经常遇到的临床挑战，关于有无抗凝治疗复发风险的信息仍然是一个有争议的问题。一些研究报告了抗凝治疗期间复发风险的数据。在我们的研究中，两个队列之间的主要差异是DOAC患者与VKA患者相比自发性指数ICH的发生率更高。本研究是一项观察性研究，根据血栓栓塞和出血风险评估，ICH后开始抗凝治疗的决定由转诊医生负责。在我们的研究中，DOAC队列中超过60%的患者的ICH事件是自发性的，而VKA队列中只有30%的患者是自发性的。自发性脑出血患者对脑出血复发的恐惧高于创伤后出血患者。我们的发现可能与医生对DOACs较低的脑出血风险有更高的信心有关，导致自发性ICH患者更频繁地使用DOACs，尽管现有信息很少。值得注意的是，参与DOAC队列的9/15（60%）中心已经参与了CHIRONE研究。