科研 | Gastroenterology：炎症性肠炎患者与健康者体内肠道菌群的差异-文献系统总结
编译：元，编辑：小菌菌、江舜尧。
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炎症性肠病，简称IBD，是一种特殊的慢性肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病（Crohn’s disease；CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis；UC）。IBD是消化科常见病，其发病机制复杂，但越来越多的研究表明肠道菌群紊乱是IBD发病的重要原因，有望通过调整肠道微生物群来治疗IBD，但特定的微生物与IBD之间的联系尚未明晰。为此本文研究者对四大数据库中相关研究文献精心梳理，进行系统的回顾，总结当前研究，以期确定个体肠道微生物群与IBD之间的关系。该论述对于筛选IBD相关微生物，在后续研究及IBD症状的缓解或治疗方面有重要参考意义
论文ID
原名：Differences in Gut Microbiota in Patients With vs Without Inflammatory Bowel Diseases: a Systematic Review
译名：炎症性肠炎患者与健康者体内肠道菌群的差异：文献系统总结
期刊：Gastroenterology
IF：19.233
发表时间：2019.11
通讯作者：Paul Moayyedi
作者单位：加拿大麦克马斯特大学医学系胃肠科
实验设计
结果
研究者共检索到2631条引用文献，经选择流程（见图1-2）最终确定符合要求的有45篇，包含48项研究，其中有34个关于CD，29个关于UC，包括2221名IBD患者（1206CD和1015UC）和2063名健康对照。整理发现这些研究的调查对象集中在成人和青少年，菌群的研究部位集中在患者结肠组织、回肠/回盲瓣末端组织、粪便。（表1和2）。研究方法集中在T-RFLP、PCR（qPCR）、宏基因组测序、细菌培养、DGGE、16SrRNA基因测序，个别使用荧光原位杂交（FISH）、DNA微阵列。其中16SrRNA基因测序研究中使用的可变区主要集中在V3-V4、V3-V5、V4。
图1-2. 选择流程图
表1 CD病研究特征汇总表
表2 UC病研究特征汇总表
在门的水平上，4项研究表明UC患者样本中Tenericutes和Lentisphaerae数量减少，但CD患者没有报道这些数据（图2）。有6项研究显示CD患者Actinobacteria和Firmicutes数量明显减少或呈现出减少趋势，但UC患者的数据不一致（补充表1和补充表2）。对于IBD患者体内Proteobacteria数量的研究中，部分研究表示数量增加，但同时有更多的研究结果表示无差异（表1、2、3和4）。对于UC患者体内Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes, Fusobacteria， Verrucomicrobia，Bacteroidetes数量变化的研究结果之间存在矛盾（表1和2）。
就较低的生物分类水平而言（图2，表3、4）研究最多的是Faecalibacterium prausnitzii，与对照相比，IBD患者的F. prausnitzii显着降低（11项CD患者研究中有6项，10项UC患者的研究中有4项），只有1项研究表明结肠组织样本中F. prausnitzii显着增加，其余研究均显示CD或UC患者体内的F. prausnitzii无明显减少。
一半的研究报告了活动性和非活动性IBD的数据，只有11篇分别报告了活动性和非活动性IBD的微生物群数据，但IBD中生物的变化并不一致（表3、4）。
3项研究从221名CD和119名UC患者的粪便样本中检出Coriobacteriaceae（Actinobacteria）减少（图2，表3、4），而有1篇通过评估UC患者的结肠活检细菌，显示两组之间无显着差异（表4）。来自荷兰，英国，西班牙和比利时的研究中显示CD患者的Christensenellaceae (Firmicutes)显著减少（图2、表3），而在UC患者中没有报道该细菌组的数据。来自美国，西班牙，爱尔兰和捷克共和国的研究中显示Akkermansia（Verrucomicrobia）显着减少，而在2004年进行的一项小型研究中只有14例英国（图2，表3、4）。此外，有3项研究表明UC患者的Eubacterium rectale (Firmicutes)显着减少（图2），而CD患者的结果却不一致（表3）。关于Escherichia或Escherichia coli的研究有近半数表明其数量增加（图2，表3、4），同时有过半研究显示CD和UC患者均无显著高丰度。另有3篇关于Veillonella (Firmicutes)研究显示在CD患者中数量增加，而另外的3篇显示在UC患者中无变化（表4）。
60％的研究测定了微生物α多样性，接近三分之一的研究显示IBD患者的微生物α多样性显着降低，而其余研究与健康对照组相比无差异，1项儿科CD研究测量了β多样性，结果显示CD患者与对照患者之间的差异，6项研究测量了IBD患者的平均OTU数，半数表明显著降低，而另半数则显示没有变化差异。5项研究评估了CD和UC中的细菌总数，3/5的结果表明患病组与对照组之间没有差异。
80％的研究评估了IBD患者与对照组的结肠黏膜微生物群，但研究结果不一；1项儿科研究评估了回肠/回盲瓣末端组织，证实患有CD的儿童与对照组相比，增加了Faecalibacterium prausnitzii、Oscillospira和Ruminococcaceae；绝大多数评估了粪便中的肠道菌群，但由于组织微生物群的患者人数很少，没有足够的数据显示粪便和组织微生物群之间的差异；数据主要来自西方国家，因此没有足够的数据来评估东西方研究之间的差异。
NOS量表显示，所有相关研究为IBD患者的定义和选择方法提供了充分的解释，而只有48％的对照做相同的过程。大约46％表明IBD患者和对照组在性别和年龄方面具有可比性。33.33％显示IBD患者和对照组之间的性别差异超过10％，其中两项表明两组之间的年龄差异具有统计学意义。没有研究表明微生物菌群分析是否盲目（表5）。没有一项研究能够满足9个质量领域中的至少8个领域，并且只有7篇论文中的8个研究可以接受7个质量领域。
表5及其续表1、2.研究型论文的NOS质量表
讨论
所有的研究都报告了IBD患者肠道微生物群与对照组之间的差异，但这种差异是不一致的。最普遍的结果是CD患者的α多样性与对照组相比降低，CD和UC患者的F.prausnitzii与对照组相比降低，这种细菌被认为是肠道微生物群中主要的丁酸盐产生菌之一，可能有助于其抗炎活性。它还与抑制肠上皮细胞NF-κB途径、减少CD患者炎症过程的蛋白质的产生有关，有研究者认为该菌具有潜在“保护”作用。Akkermansia 在UC中减少，该菌有抗炎作用，可以减少引发结肠炎的物质，但是不确定这是患病的原因还是后果，由于粘蛋白是该菌的主要能量，而UC患者中粘蛋白的减少，Akkermansia的丰度可能会降低。IBD患者中潜在有害微生物群的最一致发现是Escherichia，特别是Escherichiacoli数量增多，该发现可能表明这些患者先前有肠道感染或者肠道环境发生改变使得像Escherichiacoli一类细菌扩增，进而导致炎症性免疫反应，但受技术限制，IBD病例中的绝大多数微生物菌群研究并未在菌株水平上分析微生物菌群，因此尚不能将IBD直接归因于E. coli增加。
大多数研究对成年人进行了活性和非活性IBD的评估，并从粪便中收集了微生物群样品。分别有34和29个研究评估了CD和UC患者。有证据表明，患者粪便微生物群的多样性降低（48％）或未改变（52％）。由于这些是横断面研究，尚不清楚IBD患者微生物多样性的降低是IBD病理的原因还是后果。因而这一发现不能证实“减少原住肠道细菌的种类会引发炎症并增加IBD的风险”。
大多数研究采集粪便样品来评估IBD患者的微生物多样性和组成，但与粘膜相关的细菌也极有可能在IBD中起作用，本综述中的大多数研究报告称Faecalibacterium prausnitzii的数量减少了，但使用结肠组织的7项研究中只有2个报告了粪便粘膜F. prausnitzii的数量增加了，采集粪便样品的研究却没有一个。这一发现可能反映了粘膜和粪便微生物组之间的差异。
评论
研究者经层层筛选，分析了45篇文章其中包含有48个研究。作者将地域、样本种类、IBD类型、活性、患者及对照基本信息、检测方法、多重比较校正等因素纳入分析比较中，发现：对CD患者，在3项关于克里斯滕森菌科（Christensenellaceae）和红蝽杆菌科（Coriobacteriaceae）研究中均表明其数量减少，在11项关于普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）的研究中有6项研究表明菌数量下降；同时有2项关于放线菌属（Actinomyces）、韦荣氏球菌属（Veillonella）和大肠杆菌（Escherichia coli）的研究均显示其数量在CD患者体内增加了。对于UC患者，在所有3项关于直肠真杆菌（Eubacterium rectale）和艾克曼菌（Akkermansia）的研究显示数量均减少，而在9项关于大肠杆菌（Escherichia coli）的研究中有4项是增加。
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