神经综述：酒精性周围神经病的治疗新进展及展望
长期慢性的酒精摄入可导致慢性酒精中毒，波及周围神经、大脑皮层、小脑、脑桥和胼胝体，引起组织变性，导致不可逆的神经系统损害，而酒精性周围神经病（alcoholic peripheral neuropathy）是这些疾病中发病率较高、较常见的一种周围神经病变，因其表现多样、治疗效果较差逐渐引起人们的重视。本文将主要对酒精性周围神经病治疗的新进展进行概括，对提高其治疗效果、改善患者生活质量有一定的益处。
一、临床表现
酒精性周围神经病的特点是发展缓慢，长达数月至数年，表现为感觉、运动、自主神经、步态的异常。伴或不伴有灼烧感的疼痛感为酒精性神经病具有代表性的首发和主要症状，极其痛苦并有致残可能，可出现振动觉损害，较位置觉损害明显；随后出现下肢的无力，主要累及肢体远端，伴有踝反射消失。随着病情进展，感觉、运动的体征及症状向肢体的近端发展，四肢腱反射减弱，感觉减退呈手套袜套样，最终可能会引起步态异常。病变累及自主神经不多见，可出现头晕、失眠、多梦、心慌、多汗、阳痿、体位性低血压和大小便障碍。症状的恶化常持续数月至数年。
二、病理改变
主要表现为周围神经轴突变性及神经纤维髓鞘脱失，可伴有肌肉的神经性萎缩。小直径有髓纤维及无髓纤维比大直径有髓纤维受到的损害更严重。硫胺素缺乏的患者神经鞘膜水肿更突出，其损害以运动性大直径纤维变性为主；而酒精中毒性损害，以感觉性小直径纤维轴索损害为主。酒精性周围神经病变目前认为与酒精及其代谢产物的直接毒性作用、硫胺素等营养素缺乏的间接作用相关，小胶质细胞的激活、氧化应激引起的自由基损伤、交感肾上腺及垂体-下丘脑-肾上腺轴的激活等因素，均可能参与到其发生病理生理改变的过程中；多种因素同时存在，相互作用、相互影响，哪种因素起到原发性主导作用尚存争议。
三、治疗原则及新进展
传统治疗主要通过戒酒、均衡营养（补充B族维生素）以及神经康复训练来阻断进一步的神经损害及恢复正常的神经功能。然而，在大多数长期使用酒精的患者身上，单独补充维生素并没有体现出令人信服的症状改善，传统方法疗效欠佳。对于可能出现的疼痛症状，给予加巴喷丁、阿米替林等药物可以缓解急性期疼痛，但改善作用并不能持续存在。因此，从该病的发病机制出发，寻找更直接、有效、作用持久的靶向治疗方法是必要的。弥补营养素的缺乏、恢复氧化还原平衡、减轻自由基损伤是可能的治疗方向。
1. 替代疗法：（1）B族维生素（vitamin B）：B族维生素在能量代谢中发挥重要的作用，由复合B族维生素组成的辅酶在代谢过程中至关重要。补充B族维生素是治疗周围神经病的最常用方法，但其有效性尚不确定，有研究表明其短期临床疗效和神经功能评分不及硫辛酸。我们主要讨论甲钴胺（methylcobalamin）及苯磷硫胺（benfotiamine）的治疗研究进展。
维生素B12缺乏症与神经病理改变密切相关。其致病机制可能为中枢神经系统去甲基化。B12依赖的甲硫氨酸合酶的抑制，可以引起S-腺苷甲硫氨酸向S-同型半胱氨酸转化比率的下降，最终可导致髓鞘甲基化的削弱，使神经髓鞘再生受阻。使用甲钴胺治疗后临床症状的缓解比神经电生理检查的改善更明显。目前甲钴胺已广泛应用于周围神经病的临床治疗。
长期饮酒导致胃肠道硫胺素（thiamine）的吸收障碍，发生病变的肝脏储存硫胺素的能力明显降低，同时硫胺素的活性辅酶——硫胺二磷酸的显著耗竭，使硫胺素活化的磷酸化过程削弱，最终导致体内硫胺素的缺乏，这是酒精性周围神经病重要的致病基础。苯磷硫胺是用硫胺素合成的S-酰基衍生物，其口服制剂较水溶性硫胺盐更易吸收且活性更高。临床研究表明苯磷硫胺治疗后神经电生理检查结果改善明显。苯磷硫胺被认为是治疗酒精性周围神经病的有效药物。该药物尚处于临床研究中。
（2）肌醇（myo-inositol）：肌醇是构成神经细胞膜磷脂的重要组成部分。体内神经肌醇浓度的减低与糖尿病周围神经病（diabetic peripheral neuropathy）的发病有关，补充肌醇可以增加神经纤维密度，促进神经再生。肌醇治疗可以一定程度上阻断神经传导速度的减低，而使用肌醇的类似物，D-肌醇-1，2，6-三磷酸酯，效果更佳。因此需要进一步研究肌醇治疗是否能通过增加膜磷脂的合成来减轻神经损伤，促进神经纤维的再生，降低长期酒精摄入对周围神经的损伤程度。
（3）α-硫辛酸（alpha-lipoicacid）：α-硫辛酸是一种天然存在的物质，对多种酶参与的线粒体氧化代谢功能必不可少。目前主要用于糖尿病慢性并发症的治疗。对周围神经病变症状及肢体远端运动有改善作用。目前研究认为，α-硫辛酸常规剂量（600mg）对糖尿病周围神经病疼痛、麻木、烧灼感等症状的缓解是确切的，同时可观察到神经电生理检查的改善，治疗的安全性较高，而预防性使用α-硫辛酸并不能阻断或减缓神经损伤。通过对作用机制的研究，发现其可以影响神经细胞的代谢、神经肌醇浓度、谷胱甘肽浓度、钠-钾ATP酶活性、神经血流速度和NAD/NADH比率等，这些因素在酒精暴露引起周围神经损伤过程中也发挥重要作用，据此我们认为硫辛酸对酒精性神经病变的治疗潜力是肯定的。
2. 恢复氧化还原平衡、抗自由基损伤：（1）乙酰左旋肉碱（acetyl-L-carnitine）：乙酰左旋肉碱由肉碱乙酰转移酶催化生成，可促进细胞能量合成。其作用机制包括刺激脑内有氧代谢、减轻细胞氧化应激损伤、减轻细胞兴奋毒性作用]等，与神经系统疾病关系紧密。乙酰左旋肉碱对糖尿病周围神经病引起的疼痛疗效显著，同时神经纤维再生和异常感觉也得到改善。用于治疗化疗引起的周围神经病变，神经传导速度的下降程度明显减低，麻木、异常性疼痛、灼烧感等症状的恶化被抑制且作用持久。综上所述，笔者认为乙酰左旋肉碱通过减少自由基损伤达到保护周围神经的作用，其对酒精性周围神经病的治疗潜力很大，有待进一步试验证实。
（2）维生素E（vitamin E）：维生素E包括生育酚和生育三烯酚，作为人体内的主要抗氧化剂，是抵御脂质过氧化、保护细胞膜免受自由基攻击的第一线。有证据表明，长期酒精暴露可以激活大鼠外周神经氧化应激反应，酒精向乙醛的转化过程可以产生活性氧、自由基，这两者又可以促进疼痛由超敏期向持续期发展。α-生育酚、生育三烯酚及维生素E亚型对预防乙醇暴露的大鼠模型痛觉过敏及异常性疼痛的作用是肯定的。其作用机制可能与减少自由基及活性氧（ROS）的产生有关，对疼痛的抑制作用主要发生在外周损伤组织周围。联合使用维生素C对异常性疼痛的缓解作用更加明显。因此，维生素E（或联合使用维生素C）对周围神经损伤的疗效是肯定的，对酒精性周围神经病变的治疗也是可行的。
（3）N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine）：在长期酒精暴露动物模型上可观察到脂质过氧化产物的堆积和谷胱甘肽的减少，氧化还原平衡被打破。N-乙酰半胱氨酸是一种有效的抗氧化剂，有助于提高谷胱甘肽的浓度，可以显著改善大鼠糖尿病周围神经病模型的神经传导速度的减低。使用N-乙酰半胱氨酸预处理则可完全阻断顺铂引起的神经细胞凋亡。因此，N-乙酰半胱氨酸对神经细胞有保护作用，我们猜测其可能是通过发挥抗氧化作用以减少自由基对神经细胞及髓鞘的损害，故在酒精性周围神经病变的治疗上，N-乙酰半胱氨酸的作用是值得期待的。
3. 其他：（1）抗抑郁药（tricyclic antidepressants）：三环类抗抑郁药因其可以直接作用于疼痛传导的中枢，并可阻断去甲肾上腺素及5-羟色胺的再摄取，往往作为减轻神经性疼痛的一线用药。对神经性疼痛有缓解作用是明确的，丙咪嗪、阿米替林等药物的临床疗效已经得到证实，同时对情绪有积极的影响，可以缓解患者的焦虑、烦躁。对以刺激性疼痛为主要症状的酒精性周围神经病变，三环类抗抑郁药物有治疗潜力，但其副作用需引起注意，这需要更具体的临床前期及临床试验来观察。
（2）抗癫痫药（antiepileptic drugs）：抗癫痫药物具有中枢及外周抗胆碱样作用以及镇静作用，使用其作为周围神经病变的治疗药物是基于癫痫与周围神经病变有着相似的病理生理过程及生化机制。加巴喷丁对带状疱疹、糖尿病、癌症等原因引起的神经疼痛有效，这可能与其对钙通道的作用有关，同时可以改善睡眠及情绪。拉莫三嗪对卒中后疼痛及糖尿病性周围神经病的疼痛是有效的。丙戊酸钠可增敏突触前5-羟色胺受体，进而增加5-羟色胺的结合，阻断其再摄取，但临床疗效尚无令人信服的证据。苯妥英钠及卡马西平也是治疗神经病变的常用药物。不是所有的抗癫痫药物都适合于神经性疼痛的治疗，目前推荐加巴喷丁和普瑞巴林作为神经性疼痛的一线用药，而拉莫三嗪及丙戊酸钠的疗效有待进一步评估。
（3）行为学、心理学治疗：行为学及心理学的干预措施，如行为认知疗法、心理动力学、社区治疗或职业康复等，对于慢性酒精中毒引起的主观症状，可能是有用的，其中包括疼痛、麻木、灼烧感等酒精性周围神经病表现，而对于临床判断病症为主观症状还是客观症状，存在困难。因此在常规治疗疗效欠佳时，可以尝试加用行为学及心理学干预，或可起到一定的效果。
四、展望
酒精性周围神经病常规治疗症状缓解不明显，这样的治疗只能掩盖症状而不能从根本上解决问题，长期用药引起的副作用及可能出现的成瘾性也是我们不愿看到的。替代疗法则是无副作用、无应激反应、无营养素丢失等不良反应的治疗方法，苯磷硫胺、甲钴胺、肌醇、α-硫辛酸等药物用于酒精性周围神经病变的替代疗法，已被证实有一定临床治疗效果。除此之外，越来越多的证据表明恢复氧化还原平衡及抗自由基损伤对酒精性周围神经病治疗的重要性，这为未来治疗发展指明了方向，进一步发掘乙酰左旋肉碱、维生素E、N-乙酰半胱氨酸等抗氧化剂的治疗潜力有很好的前景。通过对乙醇暴露致周围神经病变的病理生理机制的研究，有助于找到更加有效的靶向治疗方法。
中华临床医师杂志（电子版） 2016年3月第10卷第6期
作者：范志荣 韩彦青 李满 李东芳 李光来（山西医科大学第二附属临床医学院神经内科） 王敏（山西焦煤集团西山矿务局总医院神经内科）
