多机构前瞻性研究：低分次大分割质子治疗在无法切除的肝脏肿瘤中的应用
肝癌是常见恶性肿瘤之一，可分为原发性和继发性两大类。在美国，肝和肝内胆管肿瘤的发病率是所有癌症中增长最快的。仅少数患者在被诊断为肝癌时能进行手术切除治疗，因此患者5年平均生存率仅18%。
放射治疗技术的最新进展已允许将消融剂量安全地递送至无法手术的肝脏肿瘤。与常规光子放疗相比，质子治疗的剂量学优势可以保护更多未受累的正常肝脏，并使靶区体积的剂量递增更安全，从而使在保证治疗效果的同时，又能更大限度的减少相关的毒性反应。详情请见质子中国往期报道《肝细胞癌离子治疗的系统性回顾研究》、《红皮杂志：质子治疗可延长无法手术切除肝细胞癌患者的总生存期，应重视患者选择与个体化治疗》、《肝癌的质子治疗(一)：肝癌质子治疗的基本原理、肝细胞癌的临床研究》、《肝癌的质子治疗(二)：胆管癌的临床研究》、《肝癌的质子治疗(三)：肝转移癌的临床研究》。
日前，来自美国奥克兰大学William Beaumont医学院、Beaumont质子治疗中心的研究人员使用一个多机构前瞻性注册数据库对质子治疗肝脏肿瘤(主要是肝细胞癌和肝内胆管癌)的安全性和有效性进行了评估。原文发表于杂志Radiation Oncology。点击“阅读原文”或联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取全文。
REG001-09(NCT01255748)是一项前瞻性、多机构注册数据库，收集了在质子协作小组(PCG)机构接受质子治疗的患者信息。 本研究收集了患者特征、肿瘤特征、放射治疗的细节、毒性反应和剂量学信息。
研究纳入的患者均接受了静脉造影注入，并进行了四维定位扫描。所有患者均采用质子笔形束扫描或被动散射/均匀扫描。所有参与机构的相对生物有效性(RBE)均按1.1设定。分次方案由参与机构自行决定，且随访方案按制度进行。毒性分级采用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(CTCAE)4.0版本。研究人员假设α/β=10为肿瘤效应，α/β=3为辐射诱导的肝相关毒性。采用线性二次模型进行生物等效剂量的计算。
研究人员从放疗的第一天开始计算患者的局部控制率、总生存期和无进展生存期。使用Kaplan Meier方法评估总生存期和无进展生存期，并采用log-rank检验比较组与组之间的差异。另外，使用累积发病率函数进行局部复发风险的评估，并采用Fine-Gray回归模型进行单变量分析。采用R版本3.6.2进行统计分析，且P＜0.05才有统计学意义。
共63例患者签署了知情同意书并登记在注册试验数据库中。63例患者在2013~2019年，于9个医疗机构接受治疗。每个医疗机构接受治疗的患者中位数约为3例(范围为1~17例)。63例患者中，HCC共30例，ICC共25例，类癌共4例，梭形细胞癌1例，肝转移癌1例，不明病灶(unknown lesions)2例。患者特征在表1中列出。其中，32例患者有吸烟史(51%)，25例患者没有吸烟史(40%)，6例患者吸烟状态未知(10%)。
13例患者(21%)接受了5个分次的治疗，46例(73%)接受了15个分次的治疗，4例(6%)接受了25个分次的治疗。在接受5个分次治疗的患者中，中位照射剂量为40 GyE(范围为32.5~50 GyE；BED范围为53.6~100 GyE)。接受15个分次治疗的患者中，中位照射剂量为58.05 GyE(范围45~67.5 GyE；BED范围为58.5~97.9 GyE)。接受25个分次治疗的患者，中位照射剂量是71.1 GyE(范围为60.1~75 GyE；BED范围为74.5~97.5 GyE)。总体中位BED为80.5 GyE(范围为53.6~100 GyE)。未受累肝脏的BED中位平均剂量为13.9 GyE(范围为4.2~31.4 GyE)。此外，52例(83%)患者没有治疗中断，其余11人(17%)在治疗中中断，但最终完成了整个疗程。其中，有7次延迟(64%)是由于机器故障停机造成，4次延迟(27%)是继发于与治疗毒性无关的患者个人问题，1次延迟(9%)是由于肠道气体的存在导致无法安全提供治疗而中断，这些中断中包含一例患者有2次治疗中断。
表2列出了治疗中接受放射治疗后所产生的急性和慢性毒性反应。毒性反应的潜伏期为0~38.3个月。登记表中的51例(81%)患者每人至少经历过一次辐射诱导毒性。最常见的毒副反应是疲劳(33/63, 52%)、放射性皮炎(21/63, 33%)、厌食(15/63, 24%)和恶心(13/63, 21%)。只有3例患者(4.8%)经历了1级≥3的毒性反应。1例HCC患者出现4级高胆红素血症和3级背痛。一例ICC患者出现3级窦性心率过缓，另一例ICC患者出现3级腹痛。5级毒性反应未出现。
整个患者队列的中位随访时间为5.1个月(范围为0.1~40.8个月)。HCC患者的中位随访时间为8.2个月，中位无进展生存期为12.6个月，1年无进展生存率为60.3%。中位总生存期为16.9个月，1年的总生存率为71.5%(具体如图1a所示)。中位随访4.8个月的ICC患者中，中位无进展生存期为15.6个月，1年无进展生存率为67.3%。中位总生存期为20.1个月。1年的总生存率为81.8%。HCC患者和ICC患者的总生存期(p=0.2)和KPS (p=0.1)无明显差异(见图1a, b)。对于HCC患者和ICC患者，接受75.2 GyE以下照射剂量的中位总生存期为18.2个月，接受75.2 GyE以上照射剂量的中位总生存期为16.9个月 (p=0.9)(见图1c)。
图1 按疾病类型分组的无进展生存期和总生存期(a, b)和按剂量分组的总生存期(c)；图2 局部复发累积发生率函数：(a)所有患者；(b)疾病类型；(c)辐射剂量
5例患者(其中包含4例HCC患者和1例ICC患者)在随访2年内出现了局部失败。HCC及ICC患者的1年局部控制率为91.1%，2年局部控制率为81.1% (图2a)。因此，无局部复发也作为评估死亡的一个重要因素，提高放疗剂量，确认局部得到有力控制。HCC的1年LC为91.2%，ICC为90.9%(图2b)。在累积发病率的风险分析中显示，接受75.2 GyE以上照射剂量的患者局部控制率明显比接受75.2 GyE以下照射剂量的患者要高很多(1年局部控制率95.7% vs 84.6%，p=0.029，图2c)。然而，在总生存率上没有差异(p=0.483)。
表3展示了改善局部控制相关的因素。相对生物学剂量(作为连续变量)和局部控制率之间在统计学上存在显著的相关性趋势(p=0.057)。此外，由于事件样本量少，多变量分析未完成。
表4展示了HCC和ICC患者的失败和死亡模式。在HCC和ICC患者随访中， 59%的患者仍然存活，78%的患者因与癌症无关的原因而死亡。
总的来说，低分次大分割质子治疗在原发性肝脏肿瘤的治疗中是安全有效的，即使在剂量递增的情况下，也表现出良好的肿瘤控制率、较好地保护未受累的正常肝脏以及较低的毒性反应。研究强调了剂量递增在局部控制中的重要性，尤其是对于复发性或肿瘤体积较大的患者。在保证关键剂量限值的情况下，临床医生应尽可能向无法切除的肝脏肿瘤提供至少75.2 GyE的生物等效剂量，从而使患者获得更多的临床受益。(质子中国 编辑报道)
参考文献：Jacob S. Parzen, William Hartsell,John Chang, Smith Apisarnthanarax, etal.Hypofractionated proton beam radiotherapy in patients with unresectable liver tumors: multi-institutional prospective results from the Proton Collaborative Group [J].Radiation Oncology, 2020, 15:255.
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