最新胸部肿瘤质子治疗白皮书(二)：剂量学优势与早期NSCLC的质子治疗
肺癌是全球范围内男性发病率和死亡率最高的癌症，分别位居女性发病率和死亡率的第三位和第二位。在美国，肺癌是男性和女性患者癌症死亡的首要原因。肺癌分为小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，近80％的患者为NSCLC患者。约15~20％的NSCLC病例可手术切除，约75％的患者在确诊时已为局部晚期或出现转移。对于局部晚期和部分不能耐受手术的早期肺癌患者，目前的标准治疗方案是放疗+/-化疗。其他胸部肿瘤患者，如胸腺瘤和间皮瘤也会常规接受放疗。
胸部放疗的主要挑战是毒性反应。为避免引起治疗相关的高发病率和死亡率，胸部放疗需要限制对心脏、肺、食管、脊髓等正常结构的照射剂量，以免影响患者的总生存率和生活质量。近期光子放疗技术的进步可以将消融剂量(ablative dose)输送至体积较小的周围型肺癌，I期NSCLC患者的生存率与手术切除相当。但由于正常组织照射剂量的限制，对于体积较大的中央型肺癌以及局部晚期肺癌患者，很难开展剂量递增治疗。
质子治疗不同于光子放疗，具有独特的物理特性，质子束的最大剂量聚集在布拉格峰，并能够定位在肿瘤靶区。质子治疗可以显著降低对危及器官(organs at risk, OAR)和健康组织的照射剂量，潜在减少放疗诱导的毒性反应，对肺功能差、患有心血管疾病、需要再程放疗的复发性肺癌患者以及其他易发生严重毒性反应的高危人群尤其有益。对于局部晚期肺癌患者，质子治疗可在较少分割次数内输送更高生物学效应的剂量，提高局部控制率，缩短治疗时间，获得更高的成本效益。质子治疗应用于肺癌治疗已有数十年，大量证据证实了质子治疗在肺癌放疗中的疗效。利用笔形束扫描(pencil beam scanning, PBS)并配备运动管理和计划优化等最新输送技术，质子调强治疗(intensity modulated proton therapy, IMPT)具有比光子放疗更优的适形性并可更好地保护正常组织。
日前，IBA发布了题为《胸部肿瘤的质子治疗：当前的临床实践、机遇与挑战》的胸部肿瘤质子治疗白皮书，总结了质子治疗胸部肿瘤的患者选择标准、临床获益、剂量学优势与临床应用，分析了目前正在开展的胸部肿瘤质子治疗临床试验，并分享了西雅图质子治疗中心的专家观点。上期与大家分享了质子治疗胸部肿瘤的患者选择标准与临床获益，详情请见《最新胸部肿瘤质子治疗白皮书(一)：患者选择标准与临床获益》，本期将带来质子治疗的剂量学优势以及早期NSCLC的质子治疗。点击“阅读原文”或联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取全文。
佛罗里达大学质子治疗中心的研究纳入了8例无法手术的I期周围型NSCLC患者，并比较了光子SBRT (立体定向放疗)治疗计划和三维适形双散射质子治疗计划。患者接受了48 Gy的光子SBRT (xSBRT)治疗，共4个分次(12 Gy/f)，研究人员随后为患者制定了相同靶区体积的双散射质子治疗(pSBRT)计划。分析表明，8例患者的pSBRT治疗计划在全肺剂量及同侧肺V5、V10、V20和平均剂量方面均优于xSBRT计划，并且pSBRT可更好地保护心脏、食管、气管、同侧支气管和脊髓。
宾夕法尼亚大学放射肿瘤学系应用计算机模拟比较了10例完全切除术(completely resected, CR)后III期NSCLC患者的质子和IMRT (光子调强放疗)术后放疗计划。患者接受了总剂量为50.4 Gy (RBE)的IMRT治疗(1.8 Gy/f)，研究人员为患者制定了被动散射质子治疗(PSPT)和IMPT治疗计划。与IMRT计划相比，PSPT计划的肺部剂量较低，但食管和心脏的照射剂量增加，并且肺高剂量区体积增加。与IMRT相比，IMPT的平均食管照射剂量和全肺剂量减少，平均心脏剂量降低了30.7％。研究表明，与IMRT和PSPT相比，IMPT降低了所有危及器官的照射剂量，对于术后放疗，理论上可减少术后放疗的相关并发症并提高治疗指数(therapeutic index)。
2004年，Loma Linda大学的研究人员发表了质子治疗68例I期NSCLC患者的回顾性研究，中位随访时间为30个月。患者未出现有症状的放射性肺炎、迟发性食管炎或心脏毒性反应。3年局部控制率和疾病特异性生存率分别为74%和72%。接受51 Gy (RBE)(10个分次)和60 Gy (RBE)治疗的患者的3年总生存率分别为44%和55%。该组研究人员于2013年分享了12年的质子治疗早期NSCLC经验。111例患者分别接受了剂量为51 Gy (RBE)、60 Gy (RBE)和70 Gy (RBE)的质子治疗，共10个分次。4年局部控制率为：60 Gy (RBE)组45%，70 Gy (RBE)组74%。4年总生存率为：51 Gy (RBE)组18%，60 Gy (RBE)组32%，70 Gy (RBE)组51%。
日本在肺癌质子治疗方面具有丰富的经验。日本国立癌症中心医院的研究人员于2006年发表了针对37例无法手术的I期NSCLC患者的研究，照射剂量为70~94 Gy (RBE)，共20个分次。患者的2年局部无进展生存率和总生存率分别为80%和84%。除3例患者出现迟发2级和3级肺毒性反应外，其余患者未见严重急性毒性反应。
2007年发表的另一项日本研究显示，21例接受大分割质子治疗的I期NSCLC患者的2年总生存率为74%，病因特异性生存率为86%，局部控制率为95%。无3级及以上治疗相关毒性反应发生。
2010年，日本筑波大学质子医学研究中心的研究纳入了55例接受质子治疗的无法手术的I期NSCLC患者。所有患者的2年总生存率为97.8%，无进展生存率为88.7%，局部控制率达到97.0%。2例(3.6%)患者出现了肺功能恶化，2例(3.6%)出现了3级肺炎。
2014年，筑波大学的研究人员发表了另一项对74例I期NSCLC患者的研究。患者的3年和5年总生存率分别为76.7%和65.8%，急性3级肺炎的发生率为1.3%，迟发3级放射诱导性肺炎发生率为1.3%，3级皮肤溃疡发生率为1.3%，4级肋骨骨折发生率为13.8%。
2015年，日本名古屋爱知癌症中心医院的研究人员报告了对56例I期NSCLC患者的研究，周围型肿瘤患者的照射剂量为66 Gy (RBE)，共10个分次；中央型肿瘤患者的剂量为80 Gy (RBE)，共25个分次。患者的3年总生存率、无进展生存率和局部控制率分别为81.3%、73.4%和96%，迟发3级毒性反应发生率为1.5%。
2015年，日本南部东北质子治疗中心发表的一项回顾性研究评估了2009~2014年间接受高剂量质子治疗的50例周围型I期NSCLC患者的疗效、毒性反应和预后因素。患者的中位年龄为72.5岁，中位随访时间为22.8个月，临床分期为IA期44例(85%)、IB期8例(15%)，质子治疗总剂量为66 GyE，共10个分次。3年总生存率、局部控制率和无进展生存率分别为87.9%、95.7%和76.3%。5例患者死亡，1例患者发生了2级肺炎。研究人员认为，高剂量质子治疗是I期NSCLC安全有效的治疗方法。
2016年，韩国国家癌症中心的一项回顾性研究评估了消融剂量大分割质子治疗(总剂量为50~72 CGE/5~12 f)在55例I期和复发性NSCLC患者中的疗效和安全性。中位随访时间为29个月(4~95个月)，24例患者死亡(43.6%)，其中11例患者由于疾病进展，13例为其他原因。3年总生存率为54.9%，中位总生存期为48.6个月(4~95个月)。7例患者出现局部进展，出现局部进展的中位时间为9.3个月(5~14个月)。3年累积精确局部控制率、无淋巴结转移生存率和无远处转移生存率分别为85.4％、78.4％和76.5％。作者认为，消融剂量大分割质子治疗对于I期和复发性NSCLC是安全有效的治疗方式。