中国“福”药如何让肺癌脑转移患者“绝处逢生”？
甲磺酸伏美替尼（商品名，艾弗沙®）是治疗晚期肺癌的第三代EGFR-TKI类药物，是我国原研的国家1类创新药。今年3月伏美替尼在国内获批用于治疗既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
我国著名的肺癌治疗专家广东省人民医院终身主任吴一龙教授曾指出，评价晚期肺癌靶向治疗药物有三个维度：第一个维度是无疾病进展生存（PFS），即药物有效控制疾病进展的效果，第二个是药物的安全性，而第三个维度就是控制甚至预防肺癌脑转移发生的效果。
伏美替尼作为中国创新的三代EGFR-TKI的代表药物，其临床研究结果在这三个维度上表现如何？在临床实践中，医生对于这个药物的评价怎样？
伏美替尼当前在国内获批二线治疗出现EGFR T790M突变的晚期NSCLC。该适应证获批是基于一项开放标签、多中心、单臂的Ⅱb期关键注册临床研究（NCT03452592），研究结果于2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布1，也获得世界知名医学期刊《柳叶刀·呼吸医学》的青睐，于今年3月27日在线全文发表2。
针对伏美替尼的这项研究共纳入220例携带EGFR T790M突变的、既往接受第一/二代EGFR TKI进展或原发性EGFR T790M突变的、局部晚期或转移性的中国非小细胞肺癌患者，接受每天80mg伏美替尼治疗。
CT检查结果显示74%的患者在经伏美替尼治疗后获得有效缓解(ORR)，疾病控制率（DCR）达到94%；中位无疾病进展生存期（PFS）为9.6个月1，疗效数据不亚于其他三代靶向药物3。
伏美替尼治疗相关腹泻和皮疹发生率较低，分别为5%和7%，且均为1~2级。各单项≥3级治疗相关不良事件均不高于1%。
伏美替尼治疗肺癌脑转移的疗效如何呢？在针对伏美替尼的研究入组患者中，48%已伴随有中枢神经（CNS）转移，经伏美替尼治疗后，有66%的患者脑转移瘤得到缓解， 与其他三代药物的有效率相当，而且伏美替尼治疗脑转移瘤的疾病控制率达到100%。
伏美替尼在临床研究中的表现“可圈可点”，而且与其他三代EGFR-TKI相比，临床显示疗效和安全性也并不示弱。但是，真实世界往往比临床研究的情况更复杂。的伏美替尼在国内真实世界的临床应用过程中，疗效到底如何？医生会应用伏美替尼治疗怎样的病人？
本平台在多方支持下，收集了来自北京、上海、广州浙江等多家知名的三甲综合医院和肿瘤专科医院的病例，并与相关医生就伏美替尼临床应用表现出的疗效和安全性进行了沟通。
我们发现在伏美替尼获批后的短短半年内，其被用于治疗最多的疾病类型是发生脑转移的肺癌，无论患者是第一次接受靶向治疗还是之前已经接受过靶向治疗。
北京一家胸科医院肿瘤科的张医生介绍了一位晚期EGFR突变（19 Del）右肺腺癌，伴随有双肺转移，脑转移和骨转移的44岁女性患者的治疗经历。她在接受第一代EGFR-TKI吉非替尼联合贝伐珠单抗治疗后出现进展后被确诊伴随有T790M突变，随后使用三代EGFR-TKI伏美替尼（每天80mg）单药治疗， 肺部肿瘤和脑转移灶皆获得有效控制达22个月。
浙江一家三甲综合医院呼吸科杨医生介绍的一个病例则是诊断为晚期EGFR 突变（21 L858R突变）右肺腺癌的66岁女性患者，伴随肺内转移和颅内转移。患者今年3月11日开始每日服用口服伏美替尼160mg， 并同时接受贝伐珠单抗治疗。今年5月17日核磁共振复查头颅显示右侧额叶病灶明显缩小；肺部CT检查显示肺部病灶和肺内转移灶皆得到有效控制。
有心的读者可能注意到医生使用了160mg伏美替尼，而不是80mg的剂量。在IIA期临床研究中，每日服用160mg剂量的伏美替尼相比于每日服用80mg并未增加严重不良反应，而伏美替尼160mg治疗脑转移患者颅内有效率高达 84.6%，优于80mg，而且肿瘤控制率达到100%。杨医生认为，因为肺癌脑转移患者的疾病进程快，预后差，所以快速并强效控制肿瘤至关重要。
我们发现医生在临床实践中加大伏美替尼剂量到160mg并非个例，也并不仅限于EGFR T790M突变的患者。
广东的一家肿瘤专科医院的温医生介绍了一位EGFR20外显因子插入突变，并伴随有脑转移的女性患者的治疗经历。该患者在接受口服其他三代靶向药物治疗后出现3度的腹泻、2度皮疹、1度口腔溃疡。因为不良反应较大，患者无法耐受，医生决定改为每日服用伏美替尼 80mg治疗，之后皮疹减退，腹泻降为1度。
为了有效控制脑转移， 医生随后增加伏美替尼剂量至160mg; 虽然腹泻加重，但予以对症处理后腹泻症状好转，且无明显不良反应。今年6月8日第2次复查时发现脑转移的病灶显著退缩，胸部CT也显示肺部肿瘤和纵膈淋巴结病灶都得到有效控制。
显然，在临床实践中，医生敢于增加伏美替尼剂量的一个重要前提是患者能够耐受。据伏美替尼研发人员介绍，伏美替尼及其代谢产物都具有抗肿瘤活性，而且两者仅对肿瘤细胞的突变EGFR有强效的抑制作用，对正常细胞的野生型EGFR抑制作用非常微弱。这是其临床应用安全性的一个基础。
上海一家三甲专科医院呼吸科的钟医生介绍的两例伴随有EGFR20 插入突变的肺癌患者使用了240mg/日的剂量。据钟医生介绍，这两位患者都在2020年12月参加了“一项随机、开放、多中心，评价甲磺酸伏美替尼片治疗EGFR20外显因子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的初步疗效与安全性的IB期临床研究”，每日服用240mg伏美替尼，首次CT复查就显示肺部都有病灶缩小，而且无严重不可耐受的不良反应，因此这两位患者将继续接受伏美替尼治疗并观察。
虽然当前肺癌治疗手段层出不穷，而且多元，但是最终战胜肺癌，让所有患者实现治愈还有很长一段路要走。而在这个过程中，给医生多一个选择可能就是为患者打开一扇生存的希望之门。
伏美替尼的商品名艾弗沙带有一个“弗”字，所以有些患者戏称其为“福”药。希望中国原研的创新药能继续展示其临床应用价值，无论哪类EGFR突变， 也无论是初诊晚期患者或者更早期患者，都能从中国“福”中得到高质量的生存。
1：Shi YK, Hu XS, Zhang SC, et al. Efficacy and safety of alflutinib (AST2818) in patients with T790M mutation-positive NSCLC: A phase IIb multicenter single-arm study[EB/OL]. ASCO 2020, abstract 9062
2：Yuankai Shi,Xingsheng Hu,Shucai Zhang, et al. Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase Ⅱb, multicentre, single-arm, open-label study. Lancet Respir Med. Published on March 26, 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30455-0
3：Zhou C, et al. Osimertinib in Asia-Pacific patients with EGFR T790M-positive advanced NSCLC: updated Phase II study results including progression-free survival. 2017 ESMO poster 1354P