阿司匹林，一种百年神药的不朽传奇！
作者：万 君
旧版阿司匹林广告：婆婆腰背疼痛，选用阿司匹林效果明显。左上角为拜耳公司的英文。
一、阿司匹林的诞生
时间可追溯到公元前约300年前的一天。
人类的文明终将被历史承载。
历史在进步，文明在传承。关于柳树止痛的神奇功效也一代代流传着。
1876年邓 迪 皇 家 医 院 医 生John Maclagan在《The Lancet 》报道首个水杨酸盐类的临床研究，该研究发现水杨苷能缓解风湿患者的发热和关节炎症，使得该类药物在临床上的应用价值得以凸显。
1897年，德国拜耳公司化学家费利克斯霍夫曼（Felix Hoffman ）给水杨酸分子加了一个乙酰基，通过修饰水杨酸合成高纯度的乙酰水杨酸，并很快通过了其对疼痛、炎症及发热的临床疗效测试。
遗憾的是，乙酰水杨酸在拜耳公司合成出来后最初并没有引起当时的药物部门主任Heinrich Dreser的重视，几乎被打入冷宫。但是一些科学家坚持研究，最终还是进行了动物和人体实验，这些实验的成功很快就使拜耳公司决定把它投入市场。
1899年3月6日，又是一个杨柳依依的初春，Felix Hoffman 合成的乙酰水杨酸化合物被正式命名为阿司匹林（Aspirin）并在德国柏林专利局注册。A指乙酰基（Acetyl），spir来自水杨酸的另一种来源灌木绣线菊（spireae），in则是当时药名的常用的结尾。至此，世界上伟大的神妙灵药——阿司匹林诞生了。
阿斯匹林（乙酰水杨酸）是由水杨酸（邻羟基苯甲酸）与醋酸酐进行酯化反应而得的。水杨酸可由水杨酸甲酯，即冬青油（由冬青树提取而得）水解制得。
二、命运多舛的阿司匹林
阿司匹林被正式命名后，拜耳公司给约三万名医生发去了阿司匹林的宣传资料。很快，阿司匹林就成了世界上最畅销的药物。而拜耳公司也在世界各地包括美国设立了阿司匹林的生产厂家。但是拜耳公司的这个著名药物的命运即将在来临的世界大战中改变。
1914年，第一次世界大战全面爆发，战火很快席卷欧洲，亚洲和美洲。拜耳公司很快成了战争的受害者。1919年，它的海外的资产（包括专利和商标）作为赔偿被胜利的同盟国—英国，法国，美国等获得。拜耳公司估计1919年的销售总额只有战争爆发前1913年的三分之二。
战后在美国和加拿大，斯特林药业公司（Sterling Drug）以五百万美元的价格获得了拜耳公司的资产，包括拜耳的名称和著名商标的使用权。当阿司匹林的专利过期以后，市场上充斥了各厂家生产的乙酰水杨酸。
虽然后来拜耳公司逐步获得了不含其他70多个国家的阿司匹林的商品名，但在美国这个世界最大的药物市场上，战后的几十年里它不得不以另一个名字来销售阿司匹林。直到1994年，拜耳公司才从斯特林药业公司的新主人Smith Kline Bercham公司买回了阿司匹林的产权，价钱是十亿美元。拜耳公司为在美国赎回自己的名称和商标付出了天价，其为阿司匹林的赎身所付出了巨大的心血可见一斑！！
被偏爱的有恃无恐。阿司匹林正是得益于它的镇痛疗效、得益于拜耳公司的偏爱，几经周折，才一步一步走向成熟，回到拜耳公司的怀抱。
三、阿司匹林的发展
1930年，德国一战失败，阿司匹林作为战争赔偿失去了专利权保护，得以在全世界普及，惠及全世界人民。阿司匹林以其强大的功效和较少的副作用走进了千家万户，也走进了人们的心中！随着人类历史的进步，医药学科也在蓬勃发展。人们对阿司匹林的认识也在不断提高，除了传统的解热镇痛抗炎的功效外，它的其他功能也在被人们慢慢探究。
1971年，在阿司匹林的临床运用上是极其重要的一年。John Vame 发现阿司匹林能够预防血小板的凝结，减轻血栓带来的危险。同时也发现这类非甾体抗炎药通过抑制环氧化酶来抑制前列腺素的合成，从而达到止痛消炎的作用机理！此后的研究就像加了催化剂，仅在过去的五年内就达数千份。John Vame 本人也因此获得1982年诺贝尔生理学或医学奖，并被授予英国爵士头衔。阿司匹林在心血管方面的新的作用首次被发现了！
1974年，英国卡蒂夫大学(Cardiff University)教授艾尔伍德(Peter Elwood)医生证实阿司匹林在预防心脏病方面的功效。
1989年，美国研究人员报告早期的研究表明阿司匹林可能推迟高级别痴呆的开始期。事实上，后期有也有许多研究证实非甾体类抗炎药（典型药如阿司匹林）能预防或缓解阿尔兹海默症。研究发现水杨酸的一个分子组件可与3 -磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)结合，而GAPDH是老年痴呆症、帕金森病和亨廷顿氏病的罪魁祸首，水杨酸通过阻止GAPDH进入细胞核而达到预防或缓解神经退行性疾病的疗效！从心血管系统到神经系统，阿司匹林的功效在不断被发掘。
1994年鹿特丹科学家Henk C S Wallenburg实验证明阿司匹林可能帮助治疗孕妇的先兆子痫综合征。先兆子痫患者胎盘组织和血小板比正常妊娠者全盛显著增多的TXA2，而胎盘，脐带PGI2及尿中排出PGI2代谢物则减少，正常的PGI2/TXA2平衡被破坏。因此用小剂量APC恢复此平衡，可望预防或治疗该病。
1995年阿司匹林临床研究表明能够降低直结肠癌的发生率和死亡率。阿司匹林的作用范围正在一步步扩大！
历史的巨轮不断向前！进入21世纪，这种经历了100多年灿烂史的灵丹妙药又会经历怎样的发展呢？
2006年 Hae Young Chung提出大鼠模型中低剂量摄取阿司匹林延缓衰老的可能分子机制。多项研究数据证实了阿司匹林在多种组织细胞中抑制环氧酶COX-2以及细胞活性氧水平。另外阿司匹林通过抑制NFkB的上下游信号通路从而实现其抗炎抗氧化活性，这可能是阿司匹林在机体中广泛作用的主要分子机制[3]。这一结果为阿司匹林应用于临床实现延缓人类衰老提供了理论依据。
2013年中国科学院昆明植物研究所罗怀容研究组发现阿司匹林抗线虫衰老及其新作用机制。研究发现，阿司匹林能够延长野生型线虫寿命达14.5%，阿司匹林通过激活节食类似的线虫长寿信号通路(Signaling Pathway)延长线虫寿命。在此作用过程中，阿司匹林通过增加AMP:ATP的比率和激活LKB1来激活AMPK，而AMPK的激活又会激活DAF-16诱导其下游基因的表达，最终达到延长线虫寿命的目的。阿司匹林作为“神丹妙药”的地位越加突出！
人们对阿司匹林的研究从未止步！随着癌症的对人类的巨大威胁，目前越来越多的研究者将目光投向阿司匹林对肿瘤的预防与治疗的应用之中。
2012年美国哈佛医学院联合日本熊本大学的研究者发表在著名的《The New England Journal of Medicine》的研究表明，阿司匹林可以降低遗传性结直肠癌基因PIK3CA携带者发病和死亡的风险[4]。这为阿司匹林应用于直结肠癌患者个性化治疗提供了研究基础。
另外，2015年来自英国弗朗西斯克里克研究所（The Francis Crick Institute）的研究人员发表在《Cell》杂志的研究表明，皮肤癌、乳腺癌和大肠癌细胞会产生大量的前列腺素E2（PGE2），这一分子具有减弱机体对病变细胞的免疫应答，帮助肿瘤细胞逃逸免疫监控的功能。而阿司匹林作为环氧酶抑制剂，能够抑制前列腺素的合成，重新唤醒免疫系统对肿瘤病变细胞的监视效果[5]。
研究人员使用阿司匹林与免疫疗法相结合的治疗，相较于单独使用免疫疗法，能够大大抑制小鼠体内大肠癌或黑色素瘤的生长。以上研究体现出阿司匹林通过调控细胞免疫，在肿瘤防治中发挥着独特的功效。
自被发现以来，阿司匹林从最初的镇痛、解热、抗炎抗风湿作用，到抗血小板聚集，从川崎病、糖尿病、阿尔茨海默病（老年痴呆症）及肿瘤防御，再到预防老年性白内障及衰老相关的心脑血管疾病发生，该药已为人类健康贡献出了巨大的力量。
当然，任何一种药物也避免不了副作用的产生。阿司匹林在发挥它广泛治疗作用的同时，也同样面临着这一问题！
据报道，长期或大量服用阿司匹林后或多或少有反酸、食欲差、腹胀、腹痛等症状，由于阿司匹林会抑制一些保护胃粘膜的激素的合成，严重时会引起胃粘膜糜烂，导致上消化道出血[6]。偶尔也会出现尿酸增高、药物性皮炎、过敏性哮喘、抑制凝血功能、性功能减退等症状。所以，药是良药，可不要乱吃哦！治疗或长期用药需遵医嘱！
阿司匹林—一个不朽的传奇！相信经历时代变迁、岁月洗礼、时间积累和历史检验的这种百年神药，将会继续为人类的健康保驾护航，继续向更多疾病的预防和治疗中延伸，在医药史上发出更加璀璨的光芒！
参考文献：
[1] 李磊, 张鹏. 阿司匹林的药理作用及主要临床应用[J]. 医学美学美容旬刊, 2015(1):286-286.
[2] 杨春和. 柳树的药用[J]. 中国林业, 1996(6).
[3] Kast R E. Aspirin, TNF-alpha, NFkB, and survival in multiple myeloma: the importance of measuring TNF-alpha [J]. Inflammopharmacology, 2006, 14(5-6):256-259.
[4] Liao X, Lochhead P, Nishihara R, et al. Aspirin use, tumor PIK3CA mutation, and colorectal-cancer survival.[J]. New England Journal of Medicine, 2012, 367(17):1596-606.
[5] Subramaniam K, Karine A, Sibylle E, et al. Effects of Common Pesticides on Prostaglandin D2 (PGD2) Inhibition in SC5 Mouse Sertoli Cells, Evidence of Binding at the COX-2 Active Site, and Implications for Endocrine Disruption:[J]. Environmental Health Perspectives, 2016, 124(4):452-459.
[6] 赵民生. 阿司匹林的临床新用途及不良反应[J]. 社区医学杂志, 2006, 4(6):33-33.