曲妥珠单抗、拉帕替尼……一文盘点常用 HER2 靶向制剂
大约在 1984 年，科学家发现了一种与人类表皮生长因子受体 HER（EGFR）相类似的基因，将其命名为 HER2。人类表皮生长因子受体（HER；EGFR）家族有 4 位成员——HER1（EGFR）、HER2、HER3 和 HER4。
乳腺癌是当今女性发病率最高的恶性肿瘤，而 HER2 基因的扩增是乳腺癌癌变的早期事件。在乳腺癌患者中，大概有 20%-30% 的患者是 HER2 阳性。HER2 阳性，意味着该基因发挥作用，抑制细胞凋亡，促进增殖，大大增加癌细胞的侵染力，同样的也意味着 HER2 阳性的乳腺癌恶性程度会更高、更容易出现疾病进展，也更容易复发和转移。因此，HER2 成为热门靶点之一，自 HER2 靶向制剂问世后，极大改变了 HER2 阳性的乳腺癌患者的治疗格局。
目前抗 HER2 药物主要分为三大类：单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂、抗体偶联药物（ADC）。
单克隆抗体通过与 HER2 受体结合，阻止 HER2 二聚体形成或进行免疫应答抑制 HER2 的分解，最终破坏下游信号通路。
小分子酪氨酸激酶抑制剂通过与 HER2 胞内酪氨酸激酶结合，以抑制酪氨酸激酶的磷酸化，从而抑制下游通路的活性。
ADC 机制与 HER2 胞外结构结合形成复合体后，诱发细胞内吞，使药物发挥作用。
1998 年全球第一款 HER2 制剂——曲妥珠单抗（赫赛汀）一经上市便取得巨大的成功，这也是目前临床上针对 HER2 阳性乳腺癌最常用的药物。它是一种单克隆抗体，直接与癌细胞表面的 HER2 相结合，激活淋巴细胞释放细胞毒性物质，促使癌细胞凋亡。超过 70% 的早期乳腺癌患者使用赫赛汀后获治愈；赫赛汀联合标准化疗，能显著提高转移癌患者的无病生存率，延长患者的生存期。
推荐剂量∶8 mg/kg 负荷剂量/6 mg/kg q3w 静脉输注给药。
适应证∶HER2 阳性转移性乳腺癌。作为单一药物治疗已接受过 1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。该药的单用有效率不高，只有约 10-20%，临床上主要与化疗或其它抗 HER2 靶向药物联用，有效率可达 60% 以上。
不良反应∶最常见不良反应（> 25%）是疲乏、恶心、肌肉骨骼痛、血小板减少、头痛、转氨酶升高和便秘。一般不推荐曲妥珠单抗与具有心脏毒性的蒽环类化疗药物联用。
尽管赫赛汀联合化疗等对大部分 HER2 阳性乳腺癌治疗有效，但仍有不少患者最终出现疾病复发或进展，耐药产生是主要原因之一。为了克服耐药，一些与赫赛汀作用机制不同的小分子抑制剂应运而生。2007 年 FDA 获批的拉帕替尼（lapatinib），这是一种口服的针对 HER1 及 HER2 双靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。
推荐剂量∶推荐剂量为 1250 mg，每日 1 次，第 1-21 天服用，与卡培他滨 2000 mg/d 联用；第 1-14 天分 2 次服用，每三周重复。
适应证∶拉帕替尼与卡培他滨联用，NCCN 指南推荐用于 HER2 阳性且既往接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌患者的治疗，且必须是在接受曲妥珠单抗治疗后进展的复发转移患者使用。晚期一线的单药治疗有效率约 12-24%，一般临床指南推荐二线用药，与卡培他滨联合治疗的有效率约 26-33%，临床获益率最高可达 71.3%，也是最常用的拉帕替尼联合化疗方案。
不良反应∶主要为胃肠道反应和手足综合症，包括恶心、腹泻、口腔炎和消化不良等，还会出现皮肤干燥、皮疹、背痛、呼吸困难及失眠等。与卡培他滨联合时，腹泻、手足综合征和皮疹的发生率可能分别高达 55%、46% 和 43%。
2012 年 6 月于美国上市的帕妥珠单抗，跟曲妥珠单抗相似，两者分别作用于 HER2 不同的靶点区域，抑制 HER2 过表达的肿瘤细胞增殖从而减缓了肿瘤的生长。最新研究显示「妥妥」双靶联合化疗，相比于曲妥珠单抗联合化疗，可使得晚期患者中位总生存期延长 15.7 个月。
推荐剂量∶初始剂量为 840 mg，60 分钟内输注完毕。其后每 3 周 420 mg，30-60 分钟静脉输注。
适应证∶获批联合曲妥珠单抗和化疗用于具有高复发风险的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗；与曲妥珠单抗和化疗联合，用于 HER2 阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直径 >2 cm 或淋巴结阳性）的新辅助治疗；联合曲妥珠单抗和多西他赛联用于尚未接受抗 HER2 治疗或化疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的一线标准治疗。
最常见的不良反应（≥ 30%）为∶腹泻、脱发、恶心、疲劳、中性粒细胞减少症和呕吐。
赫赛莱（T-DM1）是中国首个获批的抗体偶联药物（ADC），由曲妥珠单抗（T）和化学药物美坦辛衍生物（DM1）偶联起来，使抗体带着化疗药去找 Her-2 过表达的肿瘤细胞，既避免了全身使用化疗药的毒副作用，也比单用靶向药更具杀伤力，一举两得。
推荐剂量∶3.6 mg/kg 静脉输注每 3 周（21 天为 1 周期），给药直至疾病进展或不能接受毒性。
适应症：目前批准用于 HER2 阳性转移性乳腺癌中，是曲妥珠单抗治疗失败后的二线首选。如果在辅助治疗后或期间出现早期进展，T-DM1 是姑息性一线治疗的首选疗法。
最常见的不良反应是疲乏、恶心、肌肉骨骼痛、血小板减少、头痛、转氨酶升高和便秘。
2017 年上市的奈拉替尼是一款针对 HER1、HER2、HER4 的不可逆性小分子酪氨酸激酶抑制剂。
推荐剂量∶每日一次口服 240 mg（6 片），连续服用一年。建议根据个人安全性和耐受性进行剂量中断和/或剂量减少。
适应证∶用于既往已接受过曲妥珠单抗辅助治疗的早期 HER2 阳性乳腺癌成人患者的延长辅助治疗; 联合卡培他滨治疗已接受过两种或以上治疗方案的转移性晚期 HER2 阳性乳腺癌患者。
不良反应∶腹泻是最常见副作用，其次是恶心、腹痛、疲劳、呕吐、皮疹、肿胀和口腔炎（口腔炎）、食欲降低、肌肉痉挛、消化不良等。
根据欧盟、美国、中国药品监管机构的规定，生物类似药指的是和已获准注册的参照药在质量、安全性、有效性方面具有相似性的治疗用生物制品。随着原研生物药专利到期及生物技术的不断发展，以原研生物药质量、安全性和有效性为基础的生物类似药的研发，有助于提高生物药的可及性和降低价格，满足群众用药需求。
2017 年 12 月，第一款曲妥珠单抗生物类似药 Ogivri 被 FDA 批准上市。2018 年 12 月，FDA 批准了另一款赫赛汀的生物类似药 Herzuma。2019 年 1 月 18 日，FDA 宣布批准三星 Bioepis 曲妥珠单抗（赫赛汀）生物类似药 Ontruzant 上市。
T-DXd(DS8201)，是一种 HER2 抗体+伊立替康类化疗药物的偶联药物，也属于 ADC 型药物类型 (抗体偶联药物)。与 TDM-1 相比，T-DXd 具有更高的药物抗体比（DAR，约 8：3 -4），更有效地输送到表达 HER2 的肿瘤细胞。
2019 年 12 月 20 日， FDA 批准了 T-DXd 用于不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。前期研究表明整体 T-DXd 具有可接受的安全性，到目前为止，仍有 5 项关于乳腺癌患者 T-DXd 的 3 期随机试验正在进行。
图卡替尼（Tucatinib）是一种口服生物利用的小分子酪氨酸激酶抑制剂 （TKI）, 对 HER2 具有高度选择性, 对 EGFR 无明显抑制作用。此外，tucatinib 已被 FDA 授予治疗乳腺癌脑转移患者的孤儿药资格。
剂量∶推荐的起始剂量是 300 mg，一天两次，如果服药后出现呕吐或不慎错过了一剂剂量，请不要补充服用，而应直接在正常时间服用下一剂。
适应症：2020 年 4 月 17 日，FDA 批准图卡替尼用于联合曲妥珠单抗和卡培他滨用于治疗局部晚期无法切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌的患者，包括脑转移瘤患者，这些患者已分别或联合接受至少 3 种先前的抗 HER2 药物。
最常见的副作用是：腹泻、手足综合症、恶心、疲劳、呕吐。
除了上述药物外，还有一些新的 HER2 靶向制剂正在临床试验中。例如纬迪西妥单抗（RC48）主要针对 HER2 低表达的局部晚期或转移性乳腺癌，目前已经开展 III 期临床，而针对 HER2 阳性乳腺癌的临床开发则处于 II 期。在最新一版的 NCCN2021V2 版指南将马格妥昔单抗（Margetuximab-cmkb）联合化疗作为三线及以上治疗方案。随着 HER2 靶向制剂家族越来越壮大，未来晚期 HER2 阳性乳腺癌患者的治疗将有更多选择。
备注：帕妥珠单抗，晚期没有医保报销
参考文献：
1.Gampenrieder S P , Castagnaviz V , Rinnerthaler G , et al. Treatment Landscape for Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: A Review on Emerging Treatment Options[J]. Cancer Management and Research, 2020, Volume 12:10615-10629.