化学药物药学研究指导原则（十二）
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合成多肽药物药学研究技术指导原则
合成多肽药物是指采用化学合成方法制备的多肽类药物。采用化学合成方法制备多肽，可以对天然多肽的结构进行修饰，从而增加多肽与受体的亲和力、选择性，增强对酶降解的抵抗力或改善药代动力学特性。本指导原则适用于采用液相或固相合成方法制备的多肽药物。
1. 逐步合成法：通常从链的C末端氨基酸开始，向不断增加的氨基酸组分中反复添加单个α-氨基酸。
2. 片段缩合法：一般先将目标序列合理分割为片段，在逐步合成各个片段，最后按序列要求将各个片段进行缩合。
3. 固相合成法：是将目标肽的第一个氨基酸的羧基以共价键的形式与固相载体（树脂）相连，再以这一氨基酸的氨基为合成起点，使其与相邻氨基酸（氨基保护）的羧基发生酰化反应，形成肽键。然后让包含有这两个氨基酸的树脂肽的氨基脱保护后与下一个氨基酸的羧基反应，不断重复这一过程，直至目标肽形成为止。
4. 在多肽合成过程中，会产生一些与目标肽结构类似的杂肽，例如因氨基酸消旋化产生的非对映异构体、因部分氨基酸未连接上产生的缺失肽、因肽键断裂产生的断裂肽等。因此，需要考虑选择可靠的分离和纯化方法使多肽的纯度达到要求。多肽药物的纯化通常采用色谱方法，但在一些情况下，有机合成中常见的纯化方法（例如重结晶）也可能适用。
1. 结构确证的方法主要包括氨基酸组成分析、质谱、氨基酸序列测定等。
2. 氨基酸组成分析可说明多肽的组成是否正确；质谱可以提供分子量以及序列信息。上述两项数据除用于证明多肽的结构外，还能在一定程度上反映测试样品的纯度（是否含有合成杂质）。氨基酸序列测定可以直观的说明氨基酸的连接顺序是否正确，对于说明合成多肽的结构尤其是中、长肽的结构有非常重要的价值。
3. 在进行多肽药物的结构研究时，应注意结合多肽的合成工艺（包含中间体的结构研究）、多肽的分子大小（包括组成多肽的氨基酸数量和种类）、拟解决的结构问题、各种测试方法所能提供的结构信息等，综合考虑选用合适的方法。
4. 对于具有一定空间结构才能发挥其活性的多肽，应进行必要的立体化学研究。
合成多肽药物制剂研究的总体目标和要求与其他类型化学药物制剂是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分、处方合理、工艺稳定、生产过程得到有效控制，并能实现工业化生产。但是，由于多肽药物的生物活性可能和其空间结构相关，多肽分子中存在大量的酰胺键，另外还可能有羧基、羟基、氨基、巯基等较为活泼的集团，较易水解或降解，因此了解合成多肽药物的物理化学稳定性和生物学稳定性对选择适宜的剂型和合理的处方、制备工艺有重要作用。
多肽药物（包括原料药和制剂）的质量研究的主要项目、相关检测方法建立和验证的要求与其他类型化学药物基本一致。除此之外，由于合成工艺、结构等方面的独特性，合成多肽药物在部分质控项目的检测方法建立和方法学验证方面也有一些特殊考虑。例如：合成多肽原料药中工艺杂质的来源和一般化学药物有所不同，其可能的工艺杂质如：缺失（不完全）肽、断裂肽、去酰胺多肽、氨基酸侧链的不完全脱保护所形成的副产物、氧化肽、二硫键交换的产物、非对映异构的多肽、低聚物和/聚合物及合成中所用的毒性试剂和溶剂等。在合成多肽药物的有关物质检查方法的研究中需要充分考虑这些可能的工艺杂质。
备注：本文内容参考《最新药品注册工作指南》（编者：张莉等）
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