氢气抗心肺复苏后氧化应激【临床】
在临床故事中，经常有这样的桥段，心脏停止跳动，医生开始按胸，同时会电击除颤，大部分无法回天，有的侥幸存活下来。这些幸运活下来的人中，很多会存在不同程度的后遗症，特别是脑损伤后遗症。这种问题就是心脏骤停后脑损伤综合征，是很难治疗的临床疾病，目前唯一确定有效的方法是低温治疗，就是通过降低大脑温度，降低代谢，减少损伤。学术界也一直渴望寻找新的治疗方法，其中氢气吸入目前也是日本学术界重点研究的一种方法。也是我们氢气医学领域关注的研究热点。最近日本学者再次发表最新进展，提示可能有一定价值。
氢气对心脏骤停后脑损伤是日本氢气临床研究的重点，有一项大规模多中心研究目前仍然没有完成，但这方面的小样本临床数据不断有报道。过去曾经有关于安全性和研究方案方面的文章，我们都进行过介绍。最近日本学者再次从氧化和炎症方面报道了部分数据，值得我们关注和了解。在氢气医学研究方面，日本学者相对比较务实，特别是在临床研究上，重视连续性。我们的学者方向往往相对多散乱，从事基础研究的研究范围过大，这虽然有利于发表论文，但对于回答科学问题并没有帮助。通过不断更换动物模型，不断重复一个假说故事，但对真正的科学问题视而不见。中国的SCI论文数量已经超过美国，论文数量已经没有多少意义，回答真正的科学问题才是科学研究本应该重视的。
心脏骤停是经济发达国家人群死亡率的主要直接原因之一。心肺复苏后由于心脏和脑存在典型的缺血/再灌注损伤，会导致心脏和脑功能紊乱。组织典型改变时活性氧大量产生，氧化应激损伤和炎症反应是其核心病理过程。全身组织缺血再灌注带来的典型炎症反应，多种炎症因子如白细胞介素、肿瘤坏死因子(TNF) -α等明显升高。
目标温度管理是唯一明确可改善心脏骤停后脑损伤的临床疗法。其神经保护机制包括控制氧化应激和抗炎效果。
氢气是一个温和的抗氧化剂，可选择性地降低高度活跃的自由基如羟基自由基和过氧亚硝基。大量研究证据表明，氢气具有抗炎症抗凋亡作用。氢气吸入能降低心脑氧化应激，抑制小胶质细胞活化，减少神经细胞凋亡。动物心脏骤停模型研究发现，氢气可以保护神经损伤，提高动物存活率。使用大型动物猪心肺骤停也发现氢气具有神经保护作用。临床上发现氢气吸入对人类心脏骤停患者没有有害影响，安全性有一定保证。但是氢气对心脏骤停患者的效果目前仍然不清楚，对患者炎症和氧化损伤的作用也不确定，这是本临床研究希望回答的问题。
研究是单中心开放单臂试验，采用吸入2%的氢气，重点是评估氢气对患者的安全性和抗炎症抗氧化效果。
选择患者，从2014年1月1日到2015年1月19日，持续一年时间持续招募患者5名，入组和排除标准过去都有报道。20-80岁未采用有创复苏无昏迷，能进行语言指令评估，复苏成功的患者。患者存在严重神经功能紊乱，50%吸氧时氧饱和度小于95%，输液和药物治疗后中心动脉压小于90mmHg，12小时内可以开始吸氢气治疗。
氢气吸入浓度2%，所有患者按照治疗规范都进行的低温治疗，从进入ICU后开始持续吸入18小时。3、6、9、18、24小时分别采集血液测定氢气浓度和各种炎症和氧化指标。
本研究中连续测量心脏骤停后复苏患者吸入氢气后氧化应激和炎症细胞因子的时间变化。结果显示，氢气吸入后患者氧化应激标志物降低，但其中一例脓毒症患者吸入氢气后略有升高。炎症细胞因子水平没有发现变化，一名脓毒症患者观察到显著降低。这是国际上首个报道吸入氢气对心肺复苏患者氧化应激标志物和炎症细胞因子变化的研究。初步结果表明，氢气吸入对心肺复苏患者氧化应激有一定作用，但不影响炎症反应。
图1血液中氢气浓度测定
图2 氢气吸入对氧化指标的影响
尽管动物研究表明心脏骤停和氧化应激之间的关系，关于人类患者氧化应激变化的数据很少。之前有报道称，33℃下低温治疗可降低患者的dROM和BAP。这一结果与本研究结果一致。具体说，开始吸入氢气后24小时，dROM和BAP均降低。在18小时结束吸入氢气，但患者此时仍在进行低温治疗。然而与预期相反，也观察到dROM轻微增加，BAP下降，以及BAP与dROM比率下降。值得注意的是，无论使用低温治疗和心脏骤停原因差异如何，所有患者都表现出类似的时间变化。脓毒症患者未进行低温治疗，说明dROM和BAP的变化可能不只是由于体温过低。此外，即使在目标温度下，吸入氢气后BAP与dROM的比率也急剧上升，这可能是由于氢气吸入停止后的反应。这些改变的具体机制需要在未来的研究中阐明。
脂质过氧化是另一个重要的氧化应激指标。本研究结果显示，这一指标在一个病人大幅减少,其他患者中没有观察到明显的增加。脂质过氧化的另一标志物LPO也维持在一个稳定的水平。值得注意的是，随着氢气吸入，花生四烯酸过氧化反应产物异降低。由于花生四烯酸是磷脂的主要成分，这可能是和氢气抑制磷脂过氧化反应有关。由于患者接受低温治疗，低温能减轻脂质过氧化反应。
受至于患者选择难度大，研究规模比较小，虽然初步结果发现对氧化应激有正面作用，但关于炎症反应的改变和过去研究不一致，这些改变都需要更多研究进一步确认。临床研究不容易，特别是这种选择受试者难度大的研究，感谢日本学者给这一研究的贡献，祝愿早日获得理想研究结果，让氢气在挽救人类生命的斗争中发挥重要作用。
中国学者可能觉得，日本学者对待这种问题过于保守，一是吸入氢气的浓度太低，二是吸入时间不够长，只一天。可能效果不够理想，但是开展临床研究总存在这样那样的制约因素。这一研究项目是很早就开始的，当时大家对氢气有效剂量受太田教授2%的理想剂量影响比较大。我觉得首先应该适当提高氢气吸入浓度，吸入时间也应该延长到三天以上，这样获得的长期效果应该更好一些。
Tamura T, Suzuki M, Hayashida K, Kobayashi Y, Yoshizawa J, Shibusawa T, Sano M, Hori S, Sasaki J. Hydrogen gas inhalation alleviates oxidative stress in patients with post-cardiac arrest syndrome. J Clin Biochem Nutr. 2020 Sep;67(2):214-221. doi: 10.3164/jcbn.19-101.
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