有机胺催化的Suzuki偶联反应

Suzuki-Miyaura反应是一种构建碳-碳键的实用且有吸引力的方法，并被广泛应用于药物合成中，60％以上的碳-碳键都是通过Suzuki-Miyaura偶联反应构建的。其偶联反应产物（尤其是不对称联芳香化合物），是药物中的常见结构单元骨架。

传统的Suzuki-Miyaura偶联反应需要过渡金属催化剂的参与，其中Pd催化效率最高，应用范围最广。但是使用金属催化剂也会带来一些弊端，比如催化剂价格不便宜、需要无水无氧，同时会在产物中会有重金属残留，这限制了其工业应用，因此迫切需要开发没有金属参与的Suzuki-Miyaura偶联反应，这样就能从根本上避免金属催化剂带来的各种问题。

最近合肥工业大学的许华建教授团队与安徽大学化学化工学院于海珠教授合作，报道了一种有机胺催化的芳基硼酸与芳基卤代物的Suzuki-Miyaura偶联反应，该催化剂的用量最低可以到0.5mol%的负载量，并且可应用合成许多药物及医药中间体。有机胺的催化模式也与传统的过渡金属催化的偶联反应有着本质区别。

作者选择芳基卤溴代物和氯代物和苯硼酸反应，碳酸钾为碱，二甲苯为反应溶剂在110 ℃下进行反应。作者尝试有机光催化领域应用最广泛的一系列催化剂作为该Suzuki-Miyaura偶联反应的催化剂进行测试反应。发现有机碱7做为催化剂时，得到40%的产物。作者对有机碱7结构进行修饰，合成一系列不同取代基的骨架，发现催化剂26的效果表现出最好。

筛选出最佳的反应条件后，对底物扩展进行测试，常见的官能团都能兼容该反应。包括拉电子，给电子基团，杂环骨架。

为了进一步考察改反应的应用性，发现该反应可以应用于Indomethacin，Loratadine，Fenofibrate等12种药物或生物活性分子的后期修饰以及包括OTBN在内的10种医药中间体的制备，其中一些中间体为辉瑞、默克、诺华等国际知名药物公司所开发。

该反应在催化剂用量为0.5 mol%时，进行了50g级别的放大，能以中等产率得到产物，也可应用于农药Boscalide，抗角化药Adapalene的克级制备，以及抗丙肝药物Ledipasvir的合成中。

作者为了推测该反应的反应机理，设计一系列实验进行验证。作者基于DFT计算，团队提出了一个芳香亲核取代（S_NAr）的反应机理，其催化循环包括催化剂（Cat）与两个K₂CO₃和Ar¹-B(OH)₂的结合（Cat+2K₂CO₃+Ar¹-B(OH)₂→Int3），B-Ar¹键解离（Int3→TS^3-4→Int4），催化剂通过协同H转移解离（Int4→Int5+Cat），以及有机钾介导的芳香亲核取代（Int5→TS^5-pro→Ar¹-Ar²）步骤。反应通过中间体Ts^5-pro形成最终的反应产物。

总之，许华建和于海珠课题组联合报道一种有机胺作为催化剂，不需要金属Pd参与的Suzuki偶联反应。和经典的Suzuki偶联反应发现，不需要重金属和膦配体参与。从没有重金属残留的角度考虑，该方法有希望在工业化上得到广泛的应用。

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