神经内科基本功：脑卒中后出血转化的影像学评估
缺血性卒中溶栓、抗栓治疗决策的制定取决于对卒中患者获益/风险的评估，而出血转化是影响患者获益和预后的重要因素。研究显示，rt-PA溶栓相关的颅内出血患者卒中后3个月的死亡率高达75%。临床上，除了可应用不同评分量表来筛选溶栓及抗凝高出血风险患者外，多种神经影像学技术同样可获取脑梗死灶体积、病灶及周围血流灌注状态、血管病变程度及病变血管管壁通透性等参数来预测缺血性卒中患者的出血转化风险。基于此，本文复习文献就卒中后出血转化的影像学研究综述如下。
卒中超急性期通过颅脑CT平扫可快速排除出血性卒中，借助Alberta卒中项目早期CT评分（Alberta stroke program early computed tomography score，ASPECTS）、大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）高密度征（hyperdense middle cerebral artery sign，HMCAS）、介入治疗后CT平扫的造影剂外渗情况可进一步判断缺血性卒中患者发生出血转化的风险。
ASPECTS评分是评估MCA供血区早期缺血性改变的半定量评分系统，可准确、快速地获得病灶大小的信息，被广泛用于评估血管再通治疗适应证及预测患者预后，评分＜7分的患者通常病情重、预后差，血管再通治疗后更易发生出血转化。有研究显示，ASPECT评分≤7分的缺血性卒中患者溶栓出血风险是评分＞7分患者的10余倍，为静脉溶栓禁忌证。
颅脑CT显示的HMCAS是卒中早期征象之一，为MCA闭塞的影像学标志，其存在与否与血凝块性质相关。以红细胞为主要成分的“红色血栓”在CT上表现为HMCAS，以血小板或纤维蛋白为主要成分的“白色血栓”则不显示HMCAS。郭毅佳等的研究发现，HMCAS是缺血性卒中患者出血转化的独立危险因素。多项研究也同样显示，静脉溶栓增加伴HMCAS的缺血性卒中患者发生出血转化的风险。彭琳等以伴HMCAS的缺血性卒中患者作为研究对象，发现接受溶栓治疗和常规治疗的患者出血转化的发生率分别为35.6%和10.4%，但其中75%均为无症状性出血转化，两组患者的症状性出血转化及90d内的死亡率差异无统计学意义。
血管内治疗后立即进行的CT平扫可发现缺血病灶局部有无造影剂外渗，依此判断病变动脉管壁的通透性、血脑屏障破坏程度及出血转化的风险。研究表明，介入治疗后有造影剂外渗的缺血性卒中患者出血转化率高于无造影剂外渗患者（33.8% vs 11.0%）。CT平扫显示的造影剂外渗对出血转化的阳性预测值为84.2%，阴性预测值为92%；对血肿型出血（parenchymal haemorrhage，PH）2型出血转化的阳性及阴性预测值均可达到100%。另有研究发现，造影剂外渗部位较外渗本身预测出血转化风险的价值更高，因多在MCA主干近豆纹动脉开口处注射造影剂，局限于基底节区的造影剂外渗常见，但其预测出血转化风险的价值低；当造影剂外渗累及皮层时，表明血脑屏障受损广泛，再灌注损伤严重，症状性出血转化风险增加。该研究入组患者中造影剂外渗累及皮层者血管内治疗后症状性出血转化率显著高于未累及皮层者（39.4% vs 0.04%）。
颅脑CTA尤其是多时相CTA对脑侧支循环状态可进行有效评估。此外，CTA源图像亦可显示缺血损伤的面积及程度，并依此预测出血转化风险。研究表明，对于缺血性卒中静脉溶栓后血管未再通者，出血转化风险与脑梗死核心密切相关，而与侧支循环评分及是否使用rt-PA无相关性；而血管再通者出血转化风险与侧支循环不良密切相关，侧支循环良好、中等及不良组出血转化的发生率分别为7.4%、14.8%及34.1%。
CTA源图像的低密度代表核心坏死灶大小，与严重缺血导致血管内皮细胞肿胀，血管内造影剂减少有关，也反映了侧支循环不良及局部组织的严重缺血。研究发现，当CTA源图像上的最低密度区与对侧组织CT值相差超过8.1HU时，其发生出血转化及不良预后的风险增加，受试者工作特征曲线分析显示，将CT差值8.1HU作为界限值预测出血转化的敏感性为69%，特异性为90%。也有研究者应用CTA源图像进行ASPECTS评分，发现以ASPECTS＜5分作为界限值预测出血转化的敏感性及特异性分别为75%和85.5%。
脑灌注成像可显示脑组织的血流灌注状态、明确其缺血情况及血脑屏障损害程度，并依此来预测缺血性卒中患者的出血转化风险。CTP及PWI为临床常用的灌注成像技术，二者血流动力学参数相似，包括脑血容量（cerebral blood volume，CBV）、脑血流量（cerebral blood flow，CBF）、平均通过时间（mean transition time，MTT）、达峰时间（time to peak，TTP）、残余功能的达峰时间Tmax及血脑屏障渗透率等，但CTP简单快速的成像特点，使其更适合作为溶栓前影像学评估方案，故对于出血转化的研究，多是应用CTP进行的。动脉自旋标记成像（arterial spin labeling，ASL）是灌注成像中唯一使用内源性示踪剂的无创性灌注成像技术，是MRI灌注成像的一种，亦可用来预测缺血性卒中患者的出血转化风险。
CBF、CBV、MTT、Tmax等灌注参数均可反映脑组织的缺血程度及体积，并由此预测出血转化风险。不同研究应用的灌注参数不尽相同，以CBV≤0.5 mL/100g、相对脑血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）＜0.98、CBV ASPECTS＜7分、极低脑血容量2.5（very low cerebral blood volume，VLCBV）＞2mL、Tmax＞14s、相对脑血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）＜0.48或相对平均通过时间（relative mean transition time，rMTT）＞1.3为界值预测出血转化均具有良好的敏感性及特异性。在各项参数中，TTP图对灌注降低具有高度敏感性，并且数据处理时间短。在严重缺血区因无或仅有少量造影剂进入脑组织，TTP图表现为图像缺失。以伴随颅内外大血管狭窄或闭塞的缺血性卒中患者为研究对象进行的研究显示，TTP图像缺损合并延迟灌注患者血管再通治疗后均发生出血转化，且出血转化部位与TTP缺损图相一致；无TTP图像缺损者即使有延迟再通，也均未发生出血转化。
上述各项研究表明，严重的低灌注使缺血性卒中患者出血转化风险增加，而应用ASL进行的研究表明，卒中后任意时间段的过度灌注状态均与卒中后出血转化相关（OR 3.5，95%CI 2.0-6.3）。在DWI损伤区域内或周边ASL显示过度灌注的患者发生出血转化的风险比无过度灌注患者高3倍。其中，发病12h后出现过度灌注的患者比发病12h内出现者更容易发展为症状性出血转化（29% vs 5%）。
渗透性相关系数Ktrans可用来反应血脑屏障渗透性（blood-brain barrier permeability，BBBP）并预测出血转化风险。Ktrans的高低反映了造影剂外渗程度，正常脑组织中，完整的血脑屏障阻止造影剂由血管内渗出，Ktrans值无法测量。研究证实，急性缺血性卒中患者缺血区BBBP明显增高，梗死区平均Ktrans值升高与出血转化相关，以Ktrans值超过0.334/min预测出血转化，敏感性可高达95%，特异性为73%。Ktrans值的高低除与局部BBBP有关外，尚与经血流流入局部的造影剂含量相关。在局部血流严重降低时，尽管血脑屏障破坏严重，Ktrans值却低于周边组织，成为低灌注与高渗透率不匹配区，该区域更易发生出血转化。
颅脑MRI的液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列显示的缺血早期高信号改变、脑白质疏松及增强MRI显示的MCA闭塞征均可预测出血转化风险。其中，血管再通治疗窗内FLAIR高信号源于病变组织含水量的增加，代表了细胞毒性及血管源性水肿，反映了脑组织严重缺血及BBBP增加。研究表明，FLAIR早期高信号改变是再灌注治疗后出血转化的独立危险因素（OR 18，95%CI 2-175）（OR 4.37，95%CI 1.72-11.12）。A Kufner等的研究发现伴和不伴FLAIR早期高信号改变的缺血性卒中患者溶栓后出血转化的发生率分别为33.3%和9.2%。Sung-Ho Ahn等发现伴FLAIR早期高信号的再灌注治疗患者有48.2%在病变局部发展为出血转化，尤其是MCA M1-M2段供血区的皮层-皮层下区域存在FLAIR早期高信号者，同部位出血转化发生率更高，可达68.8%。
多项研究表明中重度脑白质疏松（leukoaraiosis，LA）增加溶栓后出血转化风险。LA是小血管病变的一种，源于血管损伤、慢性脑水肿及遗传因素导致的血脑屏障破坏及缺血。MRI的T2WI及FLAIR序列可清晰的显示LA病灶，从而预测出血转化风险。刘艳艳等发现FLAIR显示中重度LA患者溶栓后出血转化发生率高于无LA者（33.3% vs 11.1%）。该课题组另一项研究也发现，FLAIR序列显示中重度LA患者进行静脉溶栓治疗，其出血转化风险升高，溶栓组及非溶栓组的出血转化率分别为32.4%和9.4%。
如前所述，颅脑CT显示的代表MCA闭塞的HMCAS可预测出血转化风险。有研究者尝试应用增强MRI显示闭塞MCA，并研究其对出血转化的预测价值，结果发现闭塞的MCA在强化MRI上呈高信号，且管径较对侧明显增粗，该影像学特征预测出血转化的特异性高达100%，敏感性为54.5%。虽然特异性高于CT，但因增强MRI扫描时间长及造影剂的应用，使其难以用于临床快速地评估。
研究表明，应用DWI进行的ASPECTS评分可预测接受溶栓、抗凝及抗栓治疗的缺血性卒中患者的出血转化风险，随着ASPECTS DWI评分的降低，缺血性卒中患者出血转化的风险增加。DWI所显示的水分子弥散受限程度可被表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）定量评估。有关ADC与未接受溶栓治疗的缺血性卒中患者出血转化关系的研究表明，出血转化组梗死区域内最小及平均ADC值较非出血转化组降低；以ADC最小值＜450×10^-6 mm2/s为界值，预测出血转化的敏感性为85.7%，特异性为93.3%。而以ADC平均值＜500×10^-6mm2/s为界值，预测出血转化的敏感性及特异性分别为87.9%和95.6%。
此外，对于接受血管再通治疗的患者，rADC值（病变局部及对侧镜像区ADC比值）可预测缺血脑组织转归及出血转化风险。当缺血区rADC值＞0.8时，该区域脑组织多可恢复正常；rADC值＜0.7时，该区域多进展为梗死；rADC值＜0.6时，患者的出血转化风险增加。另一研究发现，以rADC值＜0.65作为界值预测血管内治疗的缺血性卒中患者出血转化，其敏感性为80%，特异性为83.6%；同时还发现，对于rADC值＜0.65的患者，rt-PA治疗是发生出血转化的独立危险因素，故对于rADC值＜0.65的缺血性卒中患者，溶栓治疗需谨慎。
目前，SWI显示的脑微出血灶（cerebral microbleeds，CMB）与出血转化的研究结论不一致。部分研究表明，CMB不能预测抗栓及溶栓治疗的缺血性卒中患者出血转化的风险。但也有研究认为，CMB是急性缺血性卒中患者静脉rt-PA溶栓后出血转化风险增加的独立预测因素。新近的一项Meta分析提示，＞10个CMB可增加缺血性卒中患者溶栓治疗后出血转化的风险（校正OR 18.17，95%CI 2.39-138.22），由此，2018年美国AHA/ASA强调，对于超过10个CMB的急性缺血性卒中患者应慎用溶栓治疗。
综上所述，多种神经影像学技术可通过显示梗死灶面积、病灶及周围血流灌注状态、血管病变程度及病变血管管壁通透性等因素预测缺血性卒中的出血转化风险。由于血管再通治疗的有效性和安全性是有高度时间依赖性的，治疗前过度地进行影像学检查会导致治疗时间延误及医疗资源浪费。如何适度、合理的应用上述影像学检查方法，成为临床医师必须面临及思考的问题。
中国卒中杂志 2019年8月第14卷第8期
作者：李文君 刘俊艳（河北医科大学第三医院神经内科）