肠道菌群与免疫治疗的强强联合

近年来，免疫治疗成为恶性肿瘤诊疗中的新宠，免疫治疗和免疫制剂不论是单独使用还是与其他诊疗方法联合应用，都取得了满意的治疗效果，因此免疫治疗也备受关注。在免疫制剂的使用过程中，临床医生和科研工作者发现，在我们人体内还有一个庞大的微生物群体，即肠道菌群对于免疫治疗的疗效会产生很大的影响，肠道菌群的结构、组成、变化都是具有改变、影响免疫治疗疗效的指挥棒，甚至还有学者通过检测肠道菌群的组成、结构来预测免疫治疗的疗效。

在人体的肠道中，尤其是结肠中存在着被我们称作肠道菌群的一群细菌。健康人群的肠道菌群是由多种细菌所组成的，主要包括厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门和梭杆菌门等组成，其中以厚壁菌和拟杆菌占据着优势。某些益生菌如双歧杆菌、乳杆菌等也占有着一定的比例。而某些有害菌如具核梭杆菌（Fn）等相对较少。

由于肠道菌群本身也是与自身免疫存在着密切的关系，因此也越来越多地吸引着研究者开始关注肠道菌群与肿瘤免疫之间的关系。

临床工作者在一项前瞻性临床研究中发现：在实施免疫治疗之前使用广谱抗生素会明显降低患者的总体生存率，而在治疗过程中使用抗生素则影响不大。这样的研究结果提示治疗前使用的广谱抗生素可能改变了患者肠道菌群的组成，进而使得免疫治疗的疗效发生了改变。如此则是为肠道菌群对免疫治疗影响研究开辟了先河。

在对使用免疫制剂的肺癌患者粪便进行检查、分析以后发现，肠道菌群多样性与肿瘤的无进展生存期（PFS）直接相关，肠道菌群中的长双歧杆菌、肠道普氏菌和Alistipes putredinis为治疗敏感患者肠道中的优势菌株，推测其作用机制可能与肠道菌群通过增强宿主记忆T细胞和自然杀伤细胞信号来增强免疫治疗效果直接有关。同样的研究也发现，在黑色素瘤免疫治疗效果很好的患者中，其肠道菌群中的双歧杆菌、长双歧杆菌、嗜气性柯林斯菌、屎肠球菌、肺炎克雷伯菌、乳酸杆菌属、拟杆菌科和微小埃洛内拉菌明显处于富集状态。效果不佳的患者中则有大量的卵形瘤胃球菌和肠道罗斯拜瑞氏菌存在。

肠道菌群除了对免疫治疗的疗效会产生一定的影响，他还对治疗的不良反应会产生影响。在这其中，尤其以双歧杆菌缓解免疫治疗副作用的研究最为明显。双歧杆菌是食品中最常见的益生菌之一，双歧杆菌在免疫检查点CTLA-4阻断条件下可以优化共生菌群的组成，并增强肠道调节性T细胞（Treg）的功能与代谢，从而缓解抗CTLA-4抗体诱导的肠道炎症。此外，双歧杆菌还可增加肠道Treg细胞中IL-10Ra和IL-10的表达，进而增强Treg细胞的免疫抑制作用，以缓解CTLA-4阻断所导致的肠道免疫副作用。

同样的研究也表明，其他类型的益生菌在增强免疫治疗效果的同时，均具有降低免疫治疗相关不良反应发生率的作用，这样的结果远远超出了人们的预期收获，单纯从调节、补充益生菌的角度即可以获得更好的免疫治疗疗效，还可以降低不良反应，如此的收益是不是明显的事半功倍。

也正是因为如此，目前，以肠道菌群、免疫治疗、治疗效果、不良反应等方向的临床研究已经在多种肿瘤上实施了广泛的研究，更为可喜的是，这些研究也进一步证实了肿瘤的免疫治疗的有效率、不良反应等均与肠道菌群的构成、组成等直接有关。因此，有针对性地对患者肠道菌群实施干预成为未来诊疗的方向，制定具有患者个性化治疗、干预措施，提高肿瘤疗效，减少不良反应已经成为可能。