突破性发现，乙醇作溶剂，高效实现酰胺的C-N偶联

C-N键广泛存在于药物分子和天然产物中，C-N键的构建是合成中非常重要的一个工作，我们都知道由于酰胺类化合物的弱亲核性和弱螯合过渡金属络合物的能力，酰胺类化合物被认为是钯催化偶联反应中极具挑战性的底物。由于高效催化系统的发展，在过去的几年中酰胺偶联己发现了许多合成应用。特别是，我们的合成策略是使用吡唑酰胺8a，一种尚未被报道过的C-N偶联反应的底物，值得注意的是，由于存在敏感的酯官能团而导致反应更加的复杂。

我们进行了不同的钯催化剂，配体，碱，溶剂的组合试验，通过系统研究发现Pd2dba3/Xantphos为催化剂和配体，以K2CO3为碱，回流3小时后获得完全转化和大于98%收率。不过，当我们以8倍的规模进行反应时，我们观察到反应速率显着降低，导致3小时后转化率骤降至64%。对不同反应参数的筛查发现碱的颗粒度大小是影响叔丁醇中反应动力学的可能因素。事实上，当K2CO3被精细研磨时，获得了不同规模的一致转化。由于颗粒度大小通常取决于批次和供应商，因此供应链几乎无法控制，研磨对于大规模生产是不可行的，我们被迫找到另一种解决方案。对普通碱和溶剂组合的广泛筛选没有提供任问改进，特别是，叔丁醇的反应性，指出了极性质子溶剂的关键作用。

我们都知道在C-N偶联反应中使用极性质子溶剂仅限于叔醇，而伯醇和仲醇表现不佳。事实上，已知它们在钯催化剂存在下经历氧化和芳基卤化物，产生脱卤和均偶联产物。另一方面，异丙醇已成功用作Suzuki-Miyaura反应中的溶剂，促使我们在偶联反应中对其进行测试。由于Pd2dba3和Xantphos几乎不溶于异丙醇，我们设想将它们在最小体积的THHF中预混合，然后将所得混合物加入到反应中。令我们惊讶的是，实现了完全转化和高选择性，除了得到了异丙基的副产物以外，并且结果在不同规模上是一致的。为了保持乙酯官能团，我们决定尝试使用乙醇作为溶剂。令人高兴的是，偶联在3小时内实现，在0.5g规模和20g规模，催化剂负载量可以降低至0.25mol%而不会损害转化率和产率。由于产物在乙醇中的溶解度低，简单的体积浓度和过滤可以使产物的分离率达到93-96%。此外，由于催化剂负载量低和沉淀产物过滤相结合，该程序只提供了残留100-200ppm的目标化合物钯。该量在两个下游步骤中完全吹扫至1，其中残余金属含量要求小于10ppm。另外，可以在粗产物6a上进行热DMF中的额外研磨，进一步将钯水平降低至10-50ppm。

此外，作者还进行了不同规模的扩展，都取得了满意的结果和符合推出的结论。

我们己经开发了一种高效、稳定和可扩展的催化体系，用于五元杂环酰胺与三唑并吡啶和咪唑吡啶滨化物的偶联。这一反应在16.4千克的规模上得到了良好的验证，依赖于使用乙醇作为溶剂，据我们所知，这在钯催化的C-N偶联反应中是前所未有的。值得注意的是，Xantphos_似乎是一种具有独特特性的配体，因为它能够阻止伯醇不必要的副反应，如β-氢化物清除和C-O键的形成，并在极低的催化剂负载量下选择性地促进酰胺偶联。

感觉不错，点亮「在看」