糖尿病肾病——维生素D的作用

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是终末期肾病的主要病因之一，且近年来呈持续增长趋势。多项研究证实，维生素D可通过调节多种途径对DN患者发挥肾脏保护作用，主要有改善胰岛素抵抗、调节肾素血管紧张素-醛固酮系统、改善氧化应激、抑制炎症、调节免疫反应、减少蛋白尿生成、防止足细胞损伤等。

1维生素D与胰岛素抵抗

目前研究认为胰岛素抵抗是2型糖尿病患者发病的主要原因之一。外周胰岛素的敏感性主要由肌肉和脂肪组织对胰岛素诱导葡萄糖利用率的能力决定。有研究表明，维生素D可以从多个方面对胰腺细胞发挥作用，如：调节胰岛β细胞功能、胰岛素的产生及通过调节胰岛素受体提高胰岛素的敏感性等。此外，研究发现维生素D对于细胞膜钙离子内流、调节细胞质内自由钙浓度也发挥着重要作用，因此其可能通过激活钙离子通路来调节葡萄糖转运及脂质代谢，进而促进胰岛细胞功能，改善机体胰岛素抵抗，延缓疾病进展。

2维生素D与RAS及氧化应激

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)的激活和高血糖引起的氧化应激是DN发生发展的重要因素。目前RAS阻断剂（ACEI类与ARB类药物）已作为治疗DN的重要药物之一。而影响RAS阻断药物治疗效果的一个主要因素是肾素反馈性抑制导致的肾素代偿性增加。有研究发现，维生素D及其类似物可通过调节肾素的表达，发挥肾脏保护作用。此外，临床调查也发现，维生素D联合血管紧张素受体阻断剂类药物后对DN的治疗具有协同作用，不仅可以抑制肾素分泌，而且能够减少氧化应激，增加肾脏的抗氧化能力。

3维生素D与炎症及免疫反应

炎症与免疫反应在糖尿病肾病发生发展中发挥着重要作用，而维生素D可通过激活维生素D受体(VDR)拮抗炎症与免疫反应，从而保护肾脏。当正常机体组织及器官受到病原体攻击时，炎症及免疫反应将在机体中作出应答反应。在此反应过程中，淋巴细胞及巨噬细胞等免疫细胞激活后均可以表达VDR，表明维生素D可通过激活VDR来调节这些细胞的功能。此外，维生素D还通过参与T细胞增殖及细胞因子的产生，在炎症及免疫应答过程中发挥调节作用。

在细胞水平的研究中发现VDR能够通过调节NF-κB抑制蛋白的磷酸化及泛素化，以及抑制IκB激酶的活性等多个途径下调NF-κB的活性，进而抑制NF-κB的转录表达。而NF-κB是DN炎症反应的关键转录因子之一，可调控众多炎症相关因子的表达，参与肾脏纤维化形成。在动物水平的研究也发现VDR激动剂能有效减少糖尿病大鼠足细胞及肾小管上皮细胞的MCP-1和IL-6等炎症因子表达及肾小球巨噬细胞的浸润。通过细胞及动物实验研究均证实，维生素D可通过抗炎与免疫调节作用而延缓肾脏疾病进展。

4维生素D与蛋白尿

微量白蛋白尿被作为早期DN的重要生化指标，而减少蛋白尿也被认为是延缓慢性肾脏病进展的重要措施。研究表明，低浓度的维生素D将增加糖尿病发生微量白蛋白尿的风险，并且在糖尿病肾病患者中使用维生素D类似物治疗组比安慰剂对照组尿白蛋白尿排泄率明显减少，表明维生素D能够有效减轻白蛋白尿。此外，有研究显示给予维生素D干预治疗后，DN患者的尿白蛋白及血清肌酐水平均有所下降。以上结论表明维生素D能够预防及减少DN患者的白蛋白尿，保护肾功能，延缓慢性肾脏病进展。

5维生素D与足细胞

足细胞是位于肾小球基底膜上高度分化的上皮细胞，能阻止白蛋白和其它大分子物质从肾小球丢失。足细胞作为肾小球滤过膜的最后屏障，在肾小球滤过中起着关键作用，其功能改变和破坏可能是尿蛋白滤过的关键因素。而足细胞损伤也被认为是蛋白尿形成及肾小球硬化的启动机制之一。来自各种肾病动物模型的研究表明，维生素D可以阻止足细胞损伤，维持肾小球滤过屏障的完整性，减轻蛋白尿。低剂量的维生素D可预防白蛋白尿，显著减少足细胞损伤和凋亡，并延缓肾小球纤维化。这些均证明足细胞中的维生素D/VDR信号传导在保护肾脏方面起着关键作用。

维生素D缺乏与DN的具体发病机制目前还在进一步探索。但慢性肾脏病患者因1-α羟化酶的生成障碍，普遍存在维生素D的不足及缺乏。研究发现，维生素D的不足及缺乏与DN的发生存在独立相关性。进一步的研究也证实DN患者予以维生素D治疗后可降低蛋白尿水平及尿微量白蛋白与尿肌酐比值，表明维生素D与糖尿病肾病的发生及进展存在密切联系。

目前维生素D在临床中有良好的应用前景，因此建议缺乏维生素D的DN患者可以合理补充维生素D，尤其是同时合并骨代谢疾病的情况下。然而补充维生素D的持续时间、药物剂量、目标水平仍需进一步的研究。

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