使用异烟肼时需要补充维生素 B6 吗？

异烟肼（isoniazid，INH）是人工合成抗生素，1952 年引入临床。INH 对结核杆菌具有高度的选择性，对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的杀灭作用，是治疗各种类型结核病的首选药物[1]。
最近，丁香园站内有关异烟肼与维生素 B6 的讨论比较有趣，主要的争论点如下：
观点1：异烟肼抗痨时需要搭配使用维生素 B6 以减少异烟肼导致的神经毒性。
观点2：维生素 B6 会影响异烟肼抗结核疗效，所以不应常规联合维生素 B6。
观点3：异烟肼为维生素 B6 的拮抗剂，可增加维生素 B6 经肾排出量，因而可能导致周围神经炎，服用异烟肼时患者体内维生素 B6 的需求量增加。
INH 的不良反应除了肝脏毒性还有周围神经炎，这种周围神经炎早期表现为“手套-袜子”状分布的感觉异常，可进展为感觉丧失与肌肉麻痹，表现为手脚麻木、肌肉震颤和步态不稳等[1]。
这种不良反应可能与剂量相关，INH 在 300 mg/d 的常规推荐剂量下很少出现这种不良反应[2]。
异烟肼的不良反应 图源：用药助手 App
综合站内网友的争论内容，可以将争论点拆解为 6 个紧贴临床的问题，笔者查阅资料，一一解答。
Q1：INH 导致周围神经炎机理是什么，与维生素 B6 有何关系？
INH 可引起与剂量相关的周围神经炎，而产生这种药物不良反应最根本的原因是缺乏维生素 B6 [3]。
维生素 B6 药品说明书：维生素 B6 在红细胞内转化为磷酸吡哆醛，作为辅酶对蛋白质、碳水化合物、脂类的各种代谢功能起作用，同时还参与色氨酸转化成烟酸或 5-羟色胺。
异烟肼药品说明书：INH 为维生素 B6 的拮抗剂，可增加维生素 B6 经肾排出量，因而可能导致周围神经炎，服用 INH 时维生素 B6 的需要量增加。
维生素 B6 基团在体内迅速转化为辅酶磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺，这是蛋白质代谢必需的过程。目前认为高剂量 INH 会与磷酸吡哆醛（维生素 B6 的体内活性物质）竞争阿朴色氨酸酶，影响维生素 B6 的正常代谢，逐渐造成维生素 B6 的缺乏，从而产生神经毒性，出现周围神经炎症状。
Q2：哪些 INH 治疗人群易出现周围神经炎？
原有轻微维生素 B6 缺乏的患者，INH 治疗治疗期间易出现周围神经炎，包括孕妇、癌症、尿毒症、营养不良、慢性酗酒、慢性肝病及老年患者等。
所以对于上述人群，接受INH治疗时应同时补充维生素 B6，可予维生素 B6 10-50 mg/d 预防周围神经炎[2]。
Q3：INH 治疗时需要常规补充维生素 B6 吗？
INH 治疗不推荐常规补充维生素 B6 预防，因周围神经炎不良反应并不常见，而且周围神经炎也易于识别、易于治疗[2]。
所以内科学第九版[4]建议：「如果发生周围神经炎可服用维生素 B6」，言下之意不建议常规补充维生素 B6。
Q4：INH 与维生素 B6 同时使用会降低 INH 疗效吗？
查阅 INH 的国外药品说明书[5]，INH 与维生素 B6 没有药物相互作用，可以理解为两药同时使用并不会降低 INH 的疗效。
但 McKUNE 等研究[6]认为，大剂量维生素 B6 或可降低（may reduce）INH 的抗菌活性，应予避免。
Q5：出现周围神经炎后需要停用 INH 吗？
INH 治疗期间如出现周围神经炎，Girling[7]的观察性研究认为可予维生素 B6 100-200 mg/d 治疗成功，无须停用 INH。
存在药物不良反应时应权衡利弊，出现严重不良反应（如肌肉麻痹）时仍应考虑暂停 INH。
Q6：INH 过量中毒如何使用维生素 B6 急救？
INH 说明书上有「INH 中毒时可用大剂量维生素 B6 对抗」，但怎么用 INH 的说明书没写，但维生素 B6 的说明书上有：「用于异烟肼中毒解毒时，每 1 g 异烟肼给 1 g 维生素 B6 静注」。
查阅国外 INH 药品说明书[5]：
过量使用 INH，如 80 mg/kg~150 mg/kg 可引发神经毒性，严重者可致死。
但目前认为绝大多数过量中毒患者经早期合适的治疗可获救成功。
无症状患者：活性炭可减少 INH 的胃肠吸收，催吐洗胃，注意保持呼吸道通畅。急性摄入异烟肼 ≥ 80 mg/kg者应予静脉维生素  B6  治疗。如服用剂量不明，成人可初始维生素  B6  5g  静注（持续 30~60 分钟）。
有症状患者：常规呼吸循环支持、洗胃的同时，如知晓服用剂量，可予可缓慢弹丸式静注维生素 B6（3~5分钟），维生素 B6 与 INH 的剂量相同（1：1）。如 INH 服用剂量不明，可考虑维生素 B6 初始 5 g 弹丸式静注（成人）。若癫痫持续，可重复使用维生素 B6。维生素 B6 很少需要用到 10 g 以上的，维生素 B6  的最大安全剂量尚不明确。维生素 B6 无效时可使用安定。

总结

  • 周围神经炎是 INH 最常见的不良反应，主要表现为手足感觉异常；
  • INH 治疗时一般无须常规补充维生素 B6，出现周围神经炎时可予维生素 B6治疗；
  • 如合并有营养不良、酗酒及糖尿病等情况时推荐合用维生素 B6  预防周围神经炎。
排版：圆脸大侠、Rabbit
责编：飞腾
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参考资料：
1.   杨宝峰, 陈建国. 药理学[M]. 第九版. 人民卫生出版社, 2018.
2.   GraysonML, editor. Kucers’ the use of antibiotics: a clinicalreview of antibacterial, antifungal, antiparasitic and antiviral drugs.,Seventh edition. Boca Raton: CRC Press; 2017.
3.   DrugInteraction Report.https://www.drugs.com/disease-interactions/isoniazid.html#peripheral_neuropathy.
4.   葛均波, 徐永健, 王辰. 内科学[M]. 第9版. 人民卫生出版社, 2018.
5.   LABEL:ISONIAZID tablet.https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=14c12014-c306-4c8e-9b25-72604793ff43.
6.   McCUNER, Deuschle K, McDERMOTT W. The delayed appearance of isoniazid antagonism bypyridoxine in vivo. Am Rev Tuberc 1957;76:1100–5.doi: 10.1164/artpd.1957.76.6.1100.
7.   GirlingDJ. Adverse effects of antituberculosis drugs. Drugs 1982;23:56–74.doi: 10.2165/00003495-198223010-00003.
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