JEV (IF14 )丨成骨性肿瘤外泌体通过转移miRNA-92a-1-5p激活破骨细胞分化并抑制骨...

前列腺癌（PCa）是新发癌症病例的最常见原因，也是男性癌症相关死亡的第二大主要原因。骨是高级别转移性前列腺癌最常见的靶器官。在所有PCa患者中约90％在尸检时检测到了骨转移，目前仍无法治愈。患者的5年生存率约为30％。骨中的肿瘤生长是肿瘤-骨相互作用的结果，肿瘤细胞破坏了成骨细胞骨形成与破骨细胞骨吸收之间的正常骨稳态，从而形成了转移前的微环境。先前的研究表明，PCa细胞通过多种细胞因子、趋化因子和一些可溶性蛋白质与骨微环境发生相互作用。已证明PCa细胞既可以分泌成骨细胞刺激因子（骨形态发生蛋白、内皮素-1、Wnt配体），也可以分泌破骨细胞刺激因子（基质金属蛋白酶（MMPs）、尿激酶型纤溶酶原激活物），从而触发骨形成、骨吸收。然而，这些因素既不能完全代表肿瘤-骨的相互作用，也不能完全解释PCa骨转移中骨稳态的潜在机制。

外泌体是大小在30-150 nm之间的细胞外囊泡，起源于核内体。它们携带核内体蛋白，例如Tsg101或Alix。外泌体介导的细胞间和器官间的通讯是一种新颖而强大的通讯方式。PCa骨转移在射线照片中主要以成骨细胞为主，PCa细胞来源的外泌体microRNAs (miRNAs) miR-141-3p和miR-940已被证明可促进成骨细胞分化并促进成骨细胞骨转移。但是，在所有具有“成骨细胞”转移的患者中也检测到了溶骨性病变，这可以解释这些患者中频繁发生的病理性骨折。此外，使用双膦酸盐和RANKL抑制剂denosumab（骨吸收强效抑制剂）代表了PCa骨转移的主要治疗和预防策略，这突显了破骨细胞分化在疾病发展过程中不可忽视的作用。然而，PCa外泌体和外泌体miRNA在调节骨稳态中的确切作用尚不清楚。

为了确定PCa外泌体在肿瘤-骨相互作用中的功能，的研究人员在Journal of Extracellular Vesicles期刊（IF14.976）发表了题为Exosomes derived from osteogenic tumor activate osteoclast differentiation and concurrently inhibit osteogenesis by transferring COL1A1-targeting miRNA-92a-1-5p的研究论文，该研究评估了PCa外泌体在骨稳态、骨重塑和骨转移中的作用，并确定了外泌体发挥作用的机制，为PCa骨转移提供了潜在的治疗靶点。

首先，研究人员意外发现PCa外泌体是调节骨稳态的关键介质，其导致破骨细胞性病变，从而促进骨肿瘤的生长。随后，评估了成骨细胞、破骨细胞和混合PCa细胞系来源的外泌体对成骨细胞和破骨细胞分化的影响，揭示了这三种类型的PCa外泌体在体外促进破骨细胞生成，在体内诱导骨溶解。

图1. PCa外泌体加速骨中肿瘤细胞的生长

机制上，研究人员发现PCa外泌体递送的microRNAs (miRNAs)在骨稳态中起着关键作用。在递送的miRNAs中，最丰富的miRNA miR-92a-1-5p通过直接靶向COL1A1来下调I型胶原蛋白的表达，从而促进破骨细胞分化并抑制成骨细胞生成。此外，PCa外泌体也显著降低了体内I型胶原蛋白的表达。

图2. PCa外泌体调节骨稳态、骨ECM重塑和转移前微环境形成的作用机制

综上所述，本研究发现不仅提供了关于肿瘤骨转移的新颖观点，与最初的假设相反，源自成骨细胞肿瘤的外泌体可诱导破骨细胞分化，而且还提供了PCa骨转移的潜在治疗靶点。

参考文献链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jev2.12056