盘点2020上市的抗体新药-（3）Isatuximab
2020年3月2日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了Isatuximab（商品名Sarclisa ®）联合泊马利度胺和地塞米松用于治疗已接受≥2种抗癌治疗，包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂，的多发性骨髓瘤成年患者。Isatuximab是IgG1的嵌合单克隆抗体，靶向浆细胞和肿瘤细胞表面CD38受体的特定表位。这项批准主要是基于关键性III期研究ICARIA-MM的积极数据。Isatuximab的推荐剂量为10 mg/kg，与泊马度胺和地塞米松静脉输注，每周一次持续4周，之后每隔一周用药。输注之前应给患者服用右旋糖酐美沙酮，对乙酰氨基酚（扑热息痛），H2拮抗剂和苯海拉明。在美国和欧盟，Isatuximab均被授予了治疗R/R MM的孤儿药资格。
Isatuximab由Sanofi开发，2017年5月，ImmunoGen和Sanofi达成合作和许可协议，根据该协议，ImmunoGen授予Sanofi公司 Isatuximab和另外三个分子的全球范围内永久性专有权益。
药效学与药代动力学
Isatuximab结合在人CD38与另外一个抗CD38单克隆抗体daratumumab完全不同的表位。在不存在交联剂和有效的效应器机制（ADCC，CDC和ADCP）的情况下，Isatuximab对CD38 阳性细胞具有很强的促细胞凋亡活性。此外，Isatuximab可有效抑制CD38的ADP-核糖环化酶活性，机制可能是通过变构拮抗作用。Isatuximab可以在不存在CD38阳性肿瘤细胞的情况下激活自然杀伤（NK）细胞，并且抑制CD38阳性T调节细胞。临床前研究发现CD38表达水平与由Isatuximab触发的作用机制具有直接的关联，其中ADCC是最相关的消除血浆肿瘤细胞的效应机制。Isatuximab在非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病（ALL）的体外和异种移植模型表现出强大的抗肿瘤活性。在多发性骨髓瘤异种移植模型中，额外加入泊马利度胺可以显著增强Isatuximab介导的ADCC作用和直接杀伤肿瘤细胞的作用，并增强抗肿瘤活性。
Isatuximab的浓度时间曲线（AUC）下的面积在1–20mg/kg，每2周1次的剂量范围有超出剂量比例地增加，在5–20mg/kg，每周1次持续4周，此后每2周一次的剂量范围呈剂量比例增加。在第八周，Isatuximab推荐剂量的血浆浓度达到稳态，累积3.1倍。预测的平均总分布量为8.13 L。在稳态下，在最后一次给药后的2个月内，99%的Isatuximab会被清除。单一给药或联合用药具有相似的清除率。Isatuximab的总清除率随着剂量增加和给药次数增加而降低。
临床试验
ICARIA-MM是一项随机、开放标签、多中心的3期临床研究（NCT02990338），在24个国家96个中心开展，共入组307例RRMM患者，这些患者之前已接受过多种（中位数为3）抗骨髓瘤疗法，包括至少2个连续周期的来那度胺和蛋白酶体抑制剂单独或联合治疗。研究中，isatuximab通过静脉输注给药，剂量为10mg/kg，每周一次持续4周、之后每隔一周用药，在治疗期间与标准剂量的pom-dex（泊马利度胺和地塞米松）联合使用。
结果显示，与标准护理（pom-dex）相比，isatuximab联合pom-dex显著延长了疾病无进展生存期（中位PFS：11.53个月 vs 6.47个月；HR=0.596，95%CI:0.44-0.81，p=0.001）、显著提高了总缓解率（ORR：60% vs 35%，p＜0.0001），并且在各个亚组中均表现出治疗益处，包括年龄≥75岁的患者、肾功能不全患者、来那度胺难治患者。
此外，与pom-dex相比，isatuximab联合疗法在以下结果中表现出优势：（1）非常好的部分缓解率（VGPR）显著更高（31.8% vs 8.5%，p＜0.0001）、缓解持续时间更长（DOR：13.27个月 vs 11.07个月），在病情实现缓解的患者中，达到首次缓解的中位时间更短（35天 vs 58天）。（2）距离下一次治疗的时间更长（未达到 vs 9.1个月，HR=0.538）。（3）至肿瘤进展时间（TTP）显著延长（12.71个月 vs 7.75个月）。
不良反应
Isatuximab联合pom-dex治疗一般耐受性良好，与pom-dex治疗组相比，不良事件导致的中断治疗率较低（7.2% vs 12.8%）、不良事件导致的死亡率低（7.9% vs 9.4%）、≥3级不良事件发生率较高（86.8% vs 70.5%）、≥3级感染发生率较高（42.8% vs 30.2%）、≥3级中性粒细胞减少症发生率较高（84.9%[发热11.8%] vs 70.1%[发热2.0%]）。最常见的（发生率≥20％）的不良反应为输注反应（38％ vs 0％），上呼吸道感染（28％ vs 17％），腹泻（26％ vs 20％），支气管炎（24％ vs 9％）和肺炎（20％ vs 17％）。输注反应绝大多数发生在首次给药，并且可逆。最常见的血液学实验室异常包括中性粒细胞减少症（96％ vs 93％），血小板减少症（84％ vs 80％）和贫血（99％vs. 99％）。
市场情况
当前，赛诺菲正在推进4项III期临床研究，评估isatuximab联合目前可用的标准疗法，用于治疗RRMM患者或新诊断的MM患者。MM是第二种最常见的血液系统恶性肿瘤，在全球范围内，每年患病人数超过138万。对于大多数患者而言，MM仍然无法治愈，因此该领域存在着显著的未满足医疗需求。
Isatuximab上市后，将成为强生重磅CD38靶向药物Darzalex的第一个直接竞争对手，该药于2015年上市，2018年全球销售额已突破20亿美元，今年预计将达到30亿美元。华尔街投资银行Jefferies分析师预计，isatuximab上市后的年销售峰值将突破10亿美元。