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Decoding Psoriasis: Integrated Bioinformatics Approach to Understand Hub Genes and Involved Pathways解码牛皮癣：整合生物信息学方法以了解hub基因和所涉及的途径

一、研究背景

牛皮癣是一种慢性炎性皮肤病，主要由过度增殖，表皮角质形成细胞异常分化和炎性细胞浸润来界定。牛皮癣的病因和发病机制仍不清楚。人们认为，外伤，感染，药物，压力，环境因素以及遗传背景和免疫系统是导致这种疾病表现的诱因。

该疾病与高发病率和合并症相关。尽管有几种可用的牛皮癣治疗方法，但依旧有很高的复发率。了解牛皮癣的分子发病机理，以鉴定出有效的疾病控制和缓解方法。

二、研究思路

三、结果解析

1、差异基因筛选

从GPL 570检索到的GEO概况GSE14905和GSE13355是基于分别来自美国MedImmune，LLC和美国密歇根大学的人口数据。

此分析共使用了91个病灶，86个非病灶和85个正常样品。合并数据集之后作者对数据集进行了差异分析（p < 0.05 且 [FC] >= 2 ）：

图1A.病灶和正常健康皮肤之间基因倍数变化的火山图

图1B.非病灶和正常健康皮肤之间基因倍数变化的火山图

  • 获得了1013个差异表达的病变皮肤基因，其中557个上调而456个下调（图1A）。

  • 在非病变皮肤中观察到七个失调的基因，其中三个上调（C10orf99，S100A7，LCE3D）和四个下调（SCGB2A2，RGS1，MUC7和PIP）（图1B）

图2.病灶和非病灶样本中重叠差异表达基因的venn图

  • 先前文献中存在报道，这7种差异表达的基因在病灶和非病灶牛皮癣皮肤之间共有，并且在病灶组中报告了异常高的失调。与病灶性牛皮癣相关的前20个失调基因的表达谱通过热图可视化（图3）。

图3.所有样本前20个失调基因的表达模式

2、病灶和非病灶牛皮癣的DEGs的GO分析

作者在完成了DEGs的筛选之后选择进行基因富集的相关分析。

表2.上调基因的富集分析。

  • 上调基因的富集中

    • 生物过程：细胞器裂变，染色体分离，表皮发育，核分裂和中性粒细胞活化是高度丰富的生物学过程。

    • 分子功能：受体调节剂活性，受体配体活性，内肽酶活性，细胞因子活性和细胞因子受体结合是最富集的

    • 细胞成分：染色体区域，染色体着丝粒区域，浓缩染色体，纺锤体和分泌性颗粒内腔

表3.下调基因富集分析

  • 下调的DEG的富集中

    • 生物过程：对类固醇激素的反应，肌肉系统过程，肌肉组织发育，腺体发育，泌尿生殖系统发育是高度丰富的

    • 分子功能：高度富集转录因子活性，RNA聚合酶II核心启动子近端序列特异性结合，硫化合物结合，肌动蛋白结合，转录激活剂活性，RNA聚合酶II转录调节区序列特异性结合和核心启动子近端序列特异性DNA结合

    • 细胞成分：肌动蛋白细胞骨架，蛋白质细胞外基质，细胞间连接，收缩纤维部分和收缩纤维

3、通路富集分析

完成了基因富集的相关分析后，作者进行了KEGG通路富集分析:

图4A.牛皮癣病灶相关上调基因的途径富集分析

  • 在上调基因中，细胞因子与细胞因子受体相互作用，甲型流感，NOD样受体信号通路，爱泼斯坦-巴尔病毒感染和趋化因子信号通路高度富集（图4A）

图4B.牛皮癣病灶相关下调基因的途径富集分析

  • 在病变皮肤组的下调基因中，心肌细胞中肾上腺素信号通路，PPAR信号通路，cGMP-PKG信号通路，Wnt信号通路和AMPK信号通路高度富集（图4B）

4、DEG的基因-疾病网络构建

作者将已确定的病变皮肤DEG映射到DisGeNET中经过验证的疾病基因，并靶向验证人类遗传疾病数据库。

在这两个数据库中存在的931个（92.01％）验证基因，在作者数据集中也被识别为牛皮癣相关的DEG。该结果表明，本次分析所确定的DEGs适合于表征该疾病。

研究确定了可能与牛皮癣有关的75种新的差异基因表达。据报道，与牛皮癣相关度最高的20个基因形成的基因疾病网络与其他皮肤疾病，癌症，酒渣鼻，肝病，痤疮，炎性疾病和特应性湿疹有关。

图5.排名最高的二十个差异表达基因形成的基因疾病网络

5、DEGs蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）和模块分析的关键候选基因和途径鉴定

作者使用Cytohubba，从病变皮肤中的1013个DEG的PPI网络复合体中过滤掉了993个节点和8346条边。

使用Cytohubba插件分析了构建的网络，并将在六个或更多参数中存在的DEG视为hub基因。牛皮癣病灶组的前十个中枢基因如图6所示。在PPI网络上的模块分析显示，牛皮癣病灶组中有21个hub基因。

图6.共享的病变，非病变，改变的基因组特征和中心基因的合并网络

在图中，节点表示基因，边表示基因之间的相互作用。蓝色代表共享的病变和改变的基因组特征，深蓝色代表病变和非病变样品之间的共享基因，红色代表中心基因，紫色代表共享的中心， 病变和改变的基因组特征基因。

  • STAT3是连接度最高的节点，度数为111。

作者对MCODE得分超过10的模块被进一步分析，共有4个模块进行了进一步分析，并且对模块的路径富集分析表明每个模块在功能上相关。这些模块与细胞周期，甲型流感，细胞因子-细胞因子受体相互作用和雌激素信号通路显着相关（表4）。

表4.牛皮癣病灶中关联度最高的4个hub基因的信号传导富集分析。

小结

这篇文章如果单纯看它的生信思路，可以说是非常简单，筛选基因芯片的差异表达基因之后，进行富集分析然后构建表达网络，并且筛选hub基因。这里面的比较也更多的是两组之间的比较，正常皮肤组的数据也只是在开始筛选差异表达基因的时候出现。

从另一方面看，选用牛皮癣这一生信相关研究不多的领域进行分析，算是这篇文章的一个小亮点，作为一篇纯生信还没有其他数据集验证的的文章，这种程度已经是很厉害了。

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编辑：虾仁饭

校审：糯米饭

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