【人物与科研】南京师范大学谢兰贵课题组: 二甲基(甲基硫)锍三氟甲烷磺酸盐促进的芳基锌试剂参与的烯烃硫化芳基化反应
导语
二甲基(甲基硫)锍三氟甲烷磺酸盐（MeSSMe2OTf，DMTSM）在亲电性硫化试剂中，具有易合成、可结晶、易操作等特点。在上世纪90年代，有机化学家们已经对DMTSM与烯烃反应生成环状锍鎓离子中间体，然后与杂原子亲核试剂发生开环加成，从而实现烯烃的双官能团化的反应进行了很好的开发。然而，对于碳亲核试剂在这类反应中的应用，成功的案例仅限于精心设计的sp型碳亲核试剂。近日，南京师范大学谢兰贵课题组报道了二甲基(甲基硫)锍三氟甲烷磺酸盐（DMTSM）促进的芳基锌试剂（sp2碳）参与的烯烃硫化芳基化反应，相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03810）。
图1. DMTSM促进的芳基锌试剂参与的烯烃硫化芳基化反应
（来源：Org. Lett.）
谢兰贵简介
谢兰贵，教授，2012年毕业于中国科学技术大学有机化学专业，获博士学位，导师：王中夏教授；2012－2015年先后在德国马普煤化所和奥地利维也纳大学从事博士后研究工作，导师：Nuno Maulide教授；2016获欧盟研究委员会玛丽居里项目资助，在英国牛津大学担任玛丽居里研究员，合作导师：Darren Dixon教授；2018加入南京师范大学化学与材料科学学院。研究小组成立于2019年初，主要探索新型非金属条件下碳-碳双键、碳-碳三键的活化与官能团化反应。
前沿科研成果
二甲基(甲基硫)锍三氟甲烷磺酸盐促进的芳基锌试剂参与的烯烃硫化芳基化反应
含硫化合物在生命体中起着至关重要的作用，如蛋氨酸和半胱氨酸等。甲硫醚类化合物是生物代谢中最常用的甲基和甲硫基源（S-腺苷基甲硫氨酸，SAM）。得益于上世纪八、九十年代以Barry Trost为代表的有机化学家对DMTSM与烯烃形成的锍鎓离子中间体发生开环加成反应活性的深入研究（图1），杂原子亲核试剂如氨、叠氮、水、醋酸根以及氟等被成功应用于烯烃的硫化官能团化反应中（图2A），发展了一系列由烯烃合成β取代的甲硫醚类化合物的新方法。然而，人们通过碳亲核试剂在DMTSM与烯烃形成的锍鎓离子中间体发生开环加成反应的研究发现，只有使用氰基和特殊的炔基铝锂络合物才能成功构建新的碳-碳键（图2B）。研究发现DMTSM与烯烃反应的中间态是三元环状锍鎓离子I和二甲基锍鎓离子II的平衡，其中中间体I容易在亲核试剂作用下发生开环加成，从而生成烯烃的硫化官能团化产物；而中间体II则难以与亲核试剂发生取代反应，但在氮、氧、氟等弱碱性亲核试剂存在下，会转化成中间体I，进而转化成目标产物；而对于强碱性的碳亲核试剂，中间体II会首先发生脱氢，进而发生分解，最终导致形成碳－碳键的效率极低。有机锌试剂是有机合成中构建碳-碳键最常用的有机金属试剂之一，因其具有卓越的官能团兼容性而被广泛运用于复杂分子的合成中。有机锌试剂中的碳－锌键相较于其他碳-金属键（如C－Mg、C－Li等）具有较小的极性，使得有机锌试剂有较弱的碱性。作者根据有机锌试剂的反应特点，推测有机锌试剂很可能可以与三元环状锍鎓离子作用，形成新的碳-碳键，又不会导致中间体II的分解，从而促进反应向目标产物的推进（图2C）。近日，南京师范大学谢兰贵教授课题组报道了相关研究成果。
图2. 相关研究进展及反应策略的提出
（来源：Org. Lett.）
作者首先以2-萘乙烯（2a）和苯基氯化锌作为模板底物，对反应条件进行探索。通过对DMTST、锌试剂的制备方式、溶液以及浓度等一系列条件的筛选，确定了最优化的反应条件（图2）。特别作者在研究中发现，通过苯基格氏试剂与氯化锌反应制备的锌试剂能够以优秀的产率给出目标产物4aa，而在由苯基锂制备的锌试剂参与的反应中，则几乎无法观测到相应产物，说明镁盐在反应中起着决定性作用。
表1. 反应条件优化
（来源：Org. Lett.）
随后，作者对该反应烯烃底物的范围进行了探索（图3）。首先，在底物 2上不同位置引入给电子取代基（4ca）与位阻基团（4da）后，均能得到目标产物。在不同位置有烷基或者苯基取代基的芳基烯烃均能进行反应并获得较好的产率（4ea-4ja）。由于该反应在形成碳-碳键的过程中，无金属催化剂的参与，使得该反应对卤代芳基烯烃及含硼芳基烯烃具有优越的兼容性（4ka-4na），这意味着该方法所制备的含硫化合物可以作为反应模块用于催化偶联反应。含有张力的三元或者四元环取代的苯乙烯均能通过该方法给出目标产物（4sa和4ta）。双取代烯烃和炔烃可以通过该反应顺利引入到相应的含硫化合物中（4va和4wa），体现了该反应对底物中碳碳双键的选择性。特殊的二取代芳基烯烃，如茚，也可以用于该转化，以中等以上的收率给出相应的产物（4xa），产物经过氧化可得到对应的砜，其单晶结构证明所得产物中硫和苯基处于反位。另外该反应对天然产物雌酚酮的衍生物具有较好的适用性（4za），体现出反应对较强极性的C=O双键具有较好的兼容性。作者使用2-苯基-1-丙烯作为底物时并没有检测到目标产物，表明位阻可能对该反应有较大影响。
图3. 烯烃的底物范围
（来源：Org. Lett.）
接下来，作者进一步研究了该反应中有机锌试剂的底物适用范围。如图4所示，萘基和烷基取代的苯基锌试剂均是良好的碳亲核试剂（4ab和4ac）。苯环上的位阻会对碳-碳键形成的效率产生一定影响（4ad和4ae）。携有推电子基团的苯基锌试剂能够给出较高产率的偶联产物（4af-4aj）。三甲基硅基以及卤素取代的苯基锌试剂均适用于该方法，顺利给出对应的含硫化合物（4ak-4aq）。含氧杂环的呋喃锌试剂（4as）能够顺利地应用于该转化。以Mg/I交换方法制备的镁试剂，通过进一步转化成锌试剂并成功应用于该方法，实现了复杂含硫化合物分子的合成（4at-4av）。作者最后还尝试了乙烯基锌试剂（4aw）、炔基锌试剂（4ax）以及烯丙基锌试剂（4ay）在合成甲硫醚衍生物中的应用，发现均能顺利分离得到相应产物。不过令人遗憾的是当使用烷基锌试剂（4az-4az’）作为亲核试剂时，目标产物的产率会出现明显降低。
图4. 锌试剂的底物范围
（来源：Org. Lett.）
最后，作者对该反应进行了克级规模的放大，发现产物4aa的合成效率并没有明显降低，从一定程度上揭示了该反应的实用性。另外作者分别针对甲硫醚类产物4aa和4la进行了一系列衍生化反应，揭示了该反应在构建含硫化合物合成中的潜在应用价值（图5）。
图5. 产物的衍生
（来源：Org. Lett.）
综上所述，作者以DMTSM为促进剂，在无金属催化剂参与的条件下，实现了烯烃的甲硫基化芳基化反应。由于使用了有机锌试剂作为亲核试剂，该方法具有良好的实用性和通用性，许多官能团都可以通过烯烃或者有机锌试剂引入到相应的产物中。
该研究工作实验部分由南京师范大学硕士研究生汤美忠、本科生韩书雄和黄胜兰合作完成。上述研究工作得到了国家自然科学基金（21901123）、江苏省自然科学基金（BK20190694）及江苏省特聘教授启动项目等经费的支持。