慢性期创伤性脑损伤的脑血流调节功能受损
薛岳川 蒋渊 翻译 刘志勇 校对
摘要：全身血压（BP）变化时压力反射敏感性（BRS）和脑血流自动调节（CA）在维持恒定脑血流量（CBF）方面起着重要作用。急性创伤性脑损伤（TBI）中已报道BRS和CA受损，可能是导致继发性损伤和急性TBI恢复较差的原因。但是，BRS和CA在TBI慢性阶段的情况仍然不明确。因此，本研究的目的是确定在患有单一TBI和持续神经症状的慢性期患者中，心脏BRS和动态CA（dCA）是否受损。在研究前对22名钝性TBI≥6个月的受试者（13例轻度TBI和9例中度至重度TBI）匹配了22个年龄/性别/健康水平相匹配的对照者。在休息和坐立动作期间重复测量心率，血压和CBF速度的变化。使用光谱和传递函数分析计算血流动力学变异性，dCA和心脏BRS。我们发现，在静息状态下，TBI患者低频（LF）范围（0.07-0.20 Hz）中的dCA相位低于对照组（0.51±0.19vs. 0.63±0.26，p=0.043）。在患有TBI的受试者中，LF中较低的dCA与认知功能受损相关（p<0.05）。这些发现表明，患有慢性TBI的受试者显示出dCA受损，这可能导致患者持续的认知障碍。总的来说，脑血流监测可用于评估针对慢性TBI及其伴随功能缺陷干预措施的有效性。
关键词：压力反射；认知；动态脑自动调节；创伤性脑损伤。
1. 介绍
脑外伤（TBI）是导致年轻人和中年人死亡和发病的主要原因。在美国，每年至少有280万人有TBI， 250万人次急诊就诊，并有50,000多人死亡。急性TBI的幸存者可能会经历长期的认知功能障碍（即认知缺陷，情绪问题，行为改变）和其他疾病（如痴呆，帕金森病，创伤后癫痫和中风）风险增加，预期寿命缩短，中到重度TBI还与其他慢性病（即心脏病和精神疾病）的死亡率增加相关。因此，TBI给患者，他们的家人和我们的社会带来了近乎终生的巨大负担。不幸的是，尽管在过去的二十年中进行了广泛的临床前研究和大量临床试验，但仍无法获得有效的疗法来改善TBI后的功能预后。最近，越来越多的证据表明，除了神经元损伤外，脑血管损伤和受损的脑血流（CBF）调节可能在急性TBI后的继发性损伤和恢复中起重要作用。因此，进一步了解TBI后的CBF调节可能会导致改善这些患者功能预后的替代方法。
动脉血压（BP）调节和脑自动调节（CA）对于维持稳定的CBF至关重要。心血管迷走神经反射通过自主神经控制心率（HR），心脏正性肌力和外周血管张力来调节动脉血压。另一方面，CA会根据BP的变化调节脑血管阻力以维持CBF稳态。CA由两个功能组件组成：静态和动态。静态CA是指CBF对BP稳态变化的调节，而动态CA（dCA）是指脑血管对日常生活中经常发生的BP瞬态变化的响应。
在中度至重度TBI后的急性期，已观察到以CA衡量的CBF调节以及以压力反射敏感性（BRS）衡量的自主神经功能的受损。dCA损伤的持续时间与TBI后6个月时通过格拉斯哥结局扩展量表（GOS-E）测量的功能结局呈负相关。dCA功能障碍可能持续长达2周，甚至无法恢复，特别是对于最初的低格拉斯哥昏迷量表（GCS），弥漫性脑损伤，颅内压升高或预后不良的患者。即使是轻度TBI患者，在受伤后48小时内也显示出dCA降低。同样，在重度TBI和轻度TBI中，BRS明显受损。然而，迄今为止，尚未对dCA和BRS在TBI后的慢性阶段进行彻底评估，并且它们与持续的神经系统症状的关系仍然未知。
因此，这项横断面观察研究的目的是研究TBI 6个月后、脑震荡后症状量表（RPQ）阳性、仍具有神经系统症状的个体中dCA和BRS的变化。我们假设：（1）由dCA量化的CBF调节在TBI后的慢性阶段仍将受到损害；（2）CBF调节功能与这些患者的认知功能有关。
2.结果
2.1 研究对象
符合ACRM定义的总计24例（13例男性）TBI患者被纳入TBI组。由于高频噪声的血流动力学数据质量较差，因此将其中两个患者排除。在其余的22名参与者中，有9名因头部CT异常，初始格拉斯哥昏迷评分（GCS）<12或创伤后遗忘> 1天而患有中度至重度TBI。另有13名参与者患有轻度TBI。受伤年龄范围为18至61岁，平均为43岁。在这22名参与者中，有17名患有与机动车有关的伤害。从最初受伤到参加研究的时间介于6到72个月之间，中位数为11个月，平均为18个月。这些参与者中有7名在最初出现时头部CT异常，包括蛛网膜下腔出血，脑挫伤，硬脑膜下出血和颅骨骨折。其中的8名患者头部CT正常，其余7名参与者均未获得最初的头部CT表现（表1）。作为纳入标准的一部分，所有参与者均报告了至少一个在RPQ上列出的症状。RPQ中位数为29，范围在7到60之间（RPQ范围为0-64）。报告的最常见症状为健忘（96％），易怒（85％），注意力不集中（78％）和思考时间更长（74％）。轻度TBI组和中度至重度TBI组之间的平均RPQ评分没有差异（30±13vs30±16，p=0.94）。同样，RPQ评分与损伤后时间也没有相关性。
2.2 血流动力学
表2总结了TBI组以及与年龄，性别，健康水平以及体重指数匹配的NC组的稳态血液动力学。与健康对照（NC）受试者相比，TBI样本的肱动脉收缩压（SBP）较高，而两组的基线CBF速度（CBFV）和脑血管阻力指数（CVRi）相似。在轻度TBI组中进行了相同的分析，并注意到了类似的趋势，但未达到统计学显著差异。轻度TBI和中度至重度TBI的参与者之间没有差异。全身血流动力学的平均功率谱密度（PSD）图如图1所示。静止时，TBI组在低频（LF）范围内显示出较高的心率（HR）变异性和较低的舒张压（DBP）变异性。与NC组相比，其频率为0.05至0.15 Hz（表3）。在坐立动作期间，TBI组的DBP变异性明显较高，而两组的HR，R-R间隔和SBP变异性均相似（表3）。分别对轻度TBI参与者进行分析时，与NC相比，静止时LF范围内的DBP变异性仍然较低。同样，轻度TBI和中重度TBI的参与者之间也没有差异。对于静止时的脑血流动力学，与NC组相比，TBI的LF在LF范围内的PSDs低于NC组，而在站立训练期间，TBI组的PSDs倾向于更高（图2，表3）。轻度TBI组也有类似的发现，但未达到统计学意义（补充表2）。在休息和坐姿练习期间，两组的CBFV％PSD保持相似。轻度TBI和中度至重度TBI的参与者之间没有差异。分组平均的BRS和dCA图显示在图1和2中。参见图3和4。在静止和坐姿操作期间，TBI组和NC组之间在LF范围的BRS增益相似（表4）。但是，在静止的TBI组中，LF范围的BRS相位较小（负值较小）（表4）。两组在静息状态下的VLF，LF和HF的dCA增幅相似，但与NC组相比，在TBI组的坐姿操作中趋于较低。TBI组在静止LF范围内的dCA期较小（表4）。当仅在轻度TBI参与者中进行相同分析时，会注意到类似的发现（补充表3）。受试者内BRS和dCA指标之间没有相关性。
2.3认知功能与血流动力学的相关性。
使用NIH 认知工具箱（TB）对17名患有TBI的受试者进行了认知功能评估。由于语言障碍，其他5个主题被排除在外。10名受试者的综合T分数低于45（即，比正常平均值低至少0.5 SD）。跨领域的认知得分范围从平均到轻度受损。平均处理速度和注意力得分最低（41-15，中位数= 38；44-11，中位数=42），总体处于较低的平均范围。休息时测得的dCA阶段与认知能力呈显着正相关，包括总执行功能综合评分，以及多项单独测试，包括注意力，执行力和处理速度（图5）。静止时测量的dCA阶段也与RPQ得分负相关（r=-0.579，p=0.038）。静止时测得的BRS相与Flanker抑制对照注意力测试的表现呈负相关（r=-0.551，p= 0.033）。仅对轻度TBI参与者进行分析时，在LF范围的dCA阶段与Flanker抑制控制注意测验表现存在统计学意义的相关性（r=0.737，p=0.04）。
3.讨论
据我们所知，这是第一个报告慢性TBI伴随神经系统症状患者的全身和脑血流动力学状态的研究。这项研究的主要发现有两个方面。首先，与年龄，性别和健康水平相匹配的NC组相比，TBI组静止时LF范围内的BRS和dCA较差。其次，BRS和dCA的个体差异与较差的认知表现有关。综上所述，我们的数据表明，在持续存在症状的TBI受试者受伤后6个月以上，全身和脑部的血流动力学状态仍会发生变化，并且CBF调节异常与该人群的较差的认知能力有关。
3.1 脑梗死后脑自动调节
dCA是大脑的一种保护机制，通过该机制大脑动脉可调节其抵抗力并响应灌注压力的变化而保持稳定的灌注。dCA的传递函数分析表明，较低频率的BP和CBFV的自发变化归因于脑小动脉根据BP的增减而扩张和收缩的能力。尽管在TBI急性期广泛报道了静态和动态CA损伤，尚未研究TBI慢性期的dCA。在这项研究中，我们检查了患有慢性TBI伴随神经系统症状的受试者的dCA。我们发现，慢性TBI患者在静息状态下低频范围dCA的振荡相位低于相匹配的对照组，并且dCA振荡指标的变化不能用压力感受器功能异常来解释。此外，较小的dCA与TBI组跨多个领域和测试的认知指标表现较差有关，这些测试包括NIH TB的注意力，执行力和处理能力，以及RPQ的自我报告的神经系统症状。我们的发现表明，在TBI患者的慢性期中，动脉BP和CBF的动态变化时间间隔减少（即按阶段量化的dCA功能受损）与较差的认知表现有关。我们推测dCA在LF范围的减少可能与脑血管紧张度的变化有关，脑血管紧张度的变化受到大脑肾素-血管紧张素系统和自主神经活动的调节。
3.2 TBI后的压力反射功能
压力反射是自主神经系统控制动脉血压短期波动的基本机制。BRS降低与心血管疾病死亡率增加相关。压力反射具有两个主要成分：心脏和周围血管舒缩反射。在姿势变化过程中，由于站立时动脉压下降，反射性心动过速会暂时增加心输出量，以恢复BP的降低。同时，外周血管收缩的增加可能会在低血压期间将血液重新分配到中枢循环并维持CBF。动脉压力反射还可以调节心跳的自发性血压和心率波动。先前的研究显示TBI急性期的自主神经功能受损。在对179名患有严重TBI的受试者的研究中，发现10％的受试者患有过度儿茶酚胺状态的自主神经功能障碍，其特征是血压，呼吸频率和心率呈阵发性升高，其中20％的受试者表现出受伤1年后持续的自主神经功能障碍。即使轻度的TBI也会破坏自主的心血管控制。Hilz等人在初次轻度TBI后5–43个月的患者中，仰卧位和站立位的心律调制和BRS受损。我们在无高血压史的TBI患者队列中的观察结果与这些先前的研究一致，并证实了该组在较低频率范围内心率对心率变异性的改变。休息时和站立操作期间DBP变异性的改变也可能表明潜在的亚临床压力反射反应功能障碍。TBI后阶段DBP变异性改变的临床意义尚不清楚。大量证据表明，短期（几分钟）和长期（小时至几天）的血压变异性升高会增加急性中风后脑血管预后不良的可能性。鉴于TBI可使心脏死亡的风险增加10倍，应进一步研究以评估BRS损伤与TBI后心血管失衡风险之间的关系。
3.3 局限性
潜在的限制包括以下内容。首先，这项研究的样本量很小，我们的发现的统计意义微不足道。然而，这是一项概念验证研究，可能会为新的干预措施打开大门，以改善认知功能并减少TBI后脑血管不良后果。因此，需要进行大规模研究以验证我们的发现。其次，该研究纳入的人群具有异质性，其TBI严重程度和从初始损伤开始的持续时间范围广泛。轻度TBI组以及轻度和中度至重度TBI组之间的亚组分析表明，我们的发现在轻度和重度TBI幸存者中均存在。第三，我们观察到TBI组的BRS和dCA增益均存在较大差异，这不能通过年龄和性别来解释。但是，鉴于样本量相对较小，我们无法进一步检查损伤严重程度和损伤持续时间对BRS和dCA状态的影响。出于同样的原因，我们无法对临床症状和dCA功能之间的关系进行二次分析。第四，认知评估仅在TBI组的一部分中进行，因为一些参与者英语能力不足，无法完成NIH工具箱中包含的测试。第五，我们的发现是基于与正常对照组比较的TBI幸存者的横断面观察，并且没有提供慢性TBI与血液动力学改变之间因果关系的证据。在这方面，有必要进行进一步的纵向研究，以调查TBI后BRS和dCA的时间变化，并进一步了解这些患者的急性血流动力学改变如何转化为慢性血流动力学改变。
4.实验步骤
4.1 参加者
符合条件的参与者（TBI组）具有以下特征：根据美国康复医学会（ACRM）标准定义的TBI，头部受伤的钝性机制；RPQ上列出的持续性症状，包括与头痛，头晕，恶心和/或呕吐，噪声敏感度，睡眠障碍，疲劳，易怒，健忘，健忘，注意力不集中，思考时间长，视力模糊，复视，轻度有关的项目敏感和躁动；TBI后6个月至6年；年龄在18至65岁之间。如果患者符合以下可能会独立于TBI而影响研究结果的任何以下标准，则被排除在外：复发性脑损伤或脑震荡，药物滥用，任何严重的精神病或神经系统疾病，服用对认知或血管反应性有显着影响的任何药物，不受控制的高血压，糖尿病，体重指数大于或等于35的肥胖症，目前中等的耐力运动训练，严重的体位性低血压，反复发作的癫痫或中风病史或任何其他明显或不稳定的医学状况。根据TBI的诊断和从最初受伤的时间，从基于县医院的Trauma Registry数据库，先前的TBI研究以及大学附属医院和县医院的TBI诊所中识别出潜在的TBI患者。此外，进行了电话采访，并邀请符合纳入和排除标准的参与者参加研究。
年龄，性别，健康水平匹配的非TBI正常对照（NC组）的数据选自现有数据库，该数据库包含从运动与环境医学研究所（IEEM）社区招募的研究参与者。NC组的排除标准与TBI组的相同，也包括TBI的既往史。在参加研究之前，要先通过相关的机构审查委员会的伦理审查，获得书面知情同意。
4.2 研究方案
这是一项横断面观察研究。根据早期文献所述的方案评估BRS和dCA。简短地说，在安静的房间里坐了至少15分钟后，在自发呼吸期间收集了5分钟的休息数据。然后，进行5分钟重复的坐立动作，以引起姿势性血流动力学振荡，频率具体为0.05 Hz，并增加所测得的血流动力学变量之间的相干性。选择此频率是因为dCA和BRS可能在非常低的低频范围内最为有效。
4.2.1 测量
如我们先前的研究所述，使用3导联心电图测量心率。使用光体积描记法从被测者的左中指置于心脏水平，测量连续的搏动血压变化。使用从受试者右臂上的ECG门控电子血压计进行的间歇性肱动脉BP测量来确认光电容积描记（PPG）测量的准确性。使用可调式头盔（Spencer Technologies，Northborough，MA）将2 MHz多普勒探针放置在颞窗上方，并使用经颅多普勒从大脑中动脉测量CBF速度（CBFV） （德国）。
4.2.2。数据处理
使用AcqKnowledge（BIOPAC Systems，Goleta，CA）和DADiSP（Newton，MA）软件分析血流动力学数据。简而言之，目视检查逐拍的BP和CBFV时间序列数据。识别并删除了通常由不稳定的多普勒探头和finapress传感器引起的带有高频噪声（即尖峰）的数据。重新计算所有血流动力学数据（收缩压和舒张压BP，HR和R-R间隔），以获取逐搏平均值。将CBFV标准化为平均值，并表示为百分比（CBFV％）。然后，将心跳BP，HR，R-R间隔和CBFV％的时间序列数据进行线性插值，以2 Hz重采样以获得等距时间序列，并通过三阶多项式曲线拟合进行去趋势处理。最后，将这些数据细分为具有50％重叠的256点片段，并使用Hanning窗口进行光谱和传递函数分析。通过将平均动脉压（MAP）除以平均CBFV来计算CVRi。
4.2.2.1 全身心血管测量和压力反射功能。的PSD
HR，RR间隔，收缩压（SBP）和舒张压（DBP）由静坐时的低频（LF）范围（0.05–0.15 Hz）和坐姿站立时点频0.05 Hz计算得出。BRS由静坐和站立操作期间在LF范围内静止点和点频率为0.05 Hz时SBP和R-R间隔之间的传递函数增益确定。之所以选择0.05到0.15 Hz的频带是因为压力反射功能的传递函数相干性低于0.05 Hz，并且频率大于0.15 Hz的频谱功率和传递函数估计值可能会受到呼吸的影响。
4.2.2.2 脑血管措施和dCA功能
由静态和静态时的非常低（VLF，0.02–0.07 Hz），低（LF，0.07–0.20 Hz）和高频（HF，0.20–0.35 Hz）范围内的MAP和CBFV％之间的传递函数增益，确定既往研究报告的坐立动作期间点频为0.05 Hz。频谱功率描述了特定频率下信号的振荡。传递函数增益可量化输入和输出信号之间的幅度关系（例如BRS的收缩压BP和R-R间隔，dCA的MAP和CBFV％）。相位测量输入和输出信号之间的时间位移，而相干性测量输入和输出信号之间的线性关系的强度。传递函数的相干性从0到1，其中1是完美的相关性，0是不存在的相关性。
4.3 认知功能评估
研究小组成员使用NIH TB评估了英语流利者的认知功能。除了全球性NIH TB得分外，还通过弗兰克抑制控制和注意力测试评估了注意力和执行功能；通过列表排序工作内存来测量工作内存；情景记忆通过图像序列记忆来测量。执行功能通过尺寸变更卡分类（DCCS）测试进行测量；通过模式比较处理速度测试来测试处理速度。通过图片词汇测试和口头阅读识别来评估语言功能。NIH TB认知综合评分由DCCS，Flanker，图片序列记忆，列表排序和模式比较措施组成。NIH TB认知综合评分包括图片词汇和阅读识别措施（表1）。总的认知功能综合评分是所有NIH TB测量的汇总评分。NIH工具箱会生成针对年龄，性别，教育程度和种族/种族进行了完全校正的T评分（平均值=50，SD=10）。T分数为40表示性能水平比参考人群平均值低一个SD，而T分数为60表示性能水平比该平均值高一个SD。
4.4 统计分析
由于传递函数和功率谱变量的非正态分布，因此使用双侧不成对的T检验（即，Mann-Whitney U检验）或单向方差分析（即，Kruskal-Wallis检验）来测试组区别。非参数Spearman的相关分析用于评估认知表现和dCA、BRS之间的简单相关性。所有数据均报告为平均值±标准偏差。P值<0.05被认为具有统计学意义。由于探索性分析的性质，此概念验证研究并未纠正多个成对比较。使用SPSS 20.0（SPSS，Inc，Chicago，IL）分析数据。考虑到这项研究的探索性质，多重比较没有校正。