酸碱性在对于化合物成药性的影响（三）

药物的酸碱性一直不被药物研发人员所重视，其实药物的PKa值是和其他药理学参数一样重要。药物酸碱性所带来的PKa的改变，能够影响其溶解度，处方工艺和甚至ADMET性质也会因为药物荷电状态而改变。

药物酸碱性概况

对临床在用的口服药物进行统计，78.6%的化合物包含有可离子化基团，11.9%为中性分子，4.3%是离子化的，剩余5.2%为盐、复方形式和高分子物质。图1显示含有单个酸性或者碱性基团（或者两性基团的）药物占有绝对优势，这也反应出在药物分子设计优化中这些基团可以为化合物与生物大分子相互作用的提供必要结合位点。

Figure 1   Proportion of compoundcategories for ionisable oral drugs.

含有单个酸（碱）基团药物的PKa分布如图2b和2c所示，有趣的是，酸性药物呈现两个分布区域（4-6,8-10），这可能与药物分子中往往含有羧酸酯（盐）和酚羟基酸性太弱有关。碱性药物的PKa大都大于6。这可能是由于所调查的药物中大部分是针对GPCRs药物，含有脂肪胺基团。

Figure 2 pKa distributions of oral drugscontaining a single acidic(basic) functional group

此外，调查还发现近年来上市的药物中酸性和中性药物的脂溶性在增加，而中性药物的脂溶性则基本保持范围恒定。各分类中的分子量和分子中氢键受体数一直在增加，供体数则稳定。

药物-受体相互作用

药物与生物大分子靶点的相互作用位点可分为亲水和疏水两部分。亲水区域两者的作用主要是通过静电作用包括：离子键，氢键，偶极-偶极相互作用，离子-偶极作用和阳离子-π键作用。这些都是药物设计人员通过调整分子几何形状和分子与靶点作用力所要达到的目的。显然，酸碱基团在这里发挥着重要的作用。

处方工艺

药物（尤其是注射用药）的PKa值是其处方工艺的决定性因素之一。溶解度是药物的一个重要的理化参数。PKa对化学小分子的溶解度有重要的影响。化合物的极性通过溶质和溶剂的相互作用是决定化合物溶解性的两个关键因素之一（另外一个是分子的固体状态下的能量，主要指其晶格能）。在药物分子需要一定的脂溶性来使其可以跨膜吸收达到作用位点时，往往会牺牲其水溶性。不同处方工艺条件下，含有酸（碱）基团的分子的极性和溶解度也是不一样的。

在注射用药的分子设计中，可以增加可离子化基团的数量来提高其水溶性，但必须注意的是这些酸碱基团的首要任务是用来和生物大分子相互作用的而不是用来改变其溶解度的，后者还可以通过增加非离子化极性基团的手段来达到。

水溶性较差的化合物为达到充分的溶解往往对溶液的pH值要求比较严格，但是注射液的pH值的需要在4-9之间来避免对人体组织产生损伤。因此，药物分子设计阶段合理的选择可离子化基团就显得格外重要。

最后，这些可离子化极性基团往往还是代谢位点，因此，需要尤其注意其在生理条件下的离子化状态，例如，在pH大于6时，吗啡的的脂环氮和酚羟基通过氧化代谢，两个基团的去质子化可加速其氧化代谢，因此，接近其去质子化的理化条件时，其氧化代谢加速。

对于药物酸碱的分析，主要是提醒药物分子设计人员注意酸碱性对于药物在其R&D各个阶段可能带来的影响，在早期规避风险，提高药物研发的成功率。

参考文献：Chem.Soc. Rev., 2013, 42, 485--496

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