胰腺导管腺癌（PDA）是最常见的一种胰腺癌亚型，致死率高，预后极差，而且这一亚型还具有高度的抗药性，治疗PDA一直是临床研究中一项极具难度的挑战。在过去的研究中，研究学者们注意到，胰腺肿瘤外有一层主要由透明质酸和胶原蛋白组成的致密外壳。胶原蛋白负责形成紧密的纤维化网络，透明质酸则有助于保留水分，从而在肿瘤中增加组织间液压力。传统观点认为，这种致密而高压的基质抑制着药物从血管渗透到血管外肿瘤组织中，可能导致耐药性和药物抗肿瘤功效的降低。但在一项新研究中，来自美国加州大学圣地亚哥医学院等机构的研究人员却发现，iRGD能够利用胰腺肿瘤的纤维网络将化疗药物输送到肿瘤深处，而且使药物更加有效。iRGD是一种广泛应用于肿瘤治疗的穿透肽，能通过化学连接或共注入实现抗肿瘤药、显像剂、免疫调节剂和生物制品等的靶向递送。在这项研究中，他们探究并揭示了iRGD如何利用纤维组织从内部摧毁肿瘤。研究结果于3月9日发表在Nature Communications上。
来源：Nature Communications
iRGD的这种特殊性与肿瘤细胞中β5整合蛋白的高表达有关。研究人员观察到，β5整合蛋白可选择性地将iRGD引导至肿瘤血管，并介导iRGD渗透到血管外肿瘤组织内。β5整合蛋白由癌相关成纤维细胞（carcinoma-associated fibroblasts, CAF）在TGF-β蛋白的诱导下分泌，CAF也是分泌胶原蛋白的细胞，而且PDAC细胞在CAF刺激下能产生甚至产生更多的TGF-β。因此，促进肿瘤致密基质形成的CAF细胞能直接或间接地促进iRGD有效渗透肿瘤。随后，研究人员利用敲除β5整合蛋白的PDAC细胞生成了小鼠模型，并观察到β5缺失的肿瘤显著较小，转移也显著减少，而且肿瘤细胞中的β5整合蛋白敲除可显著延长小鼠的存活时间。此外，iRGD的归巢研究显示，敲除β5的肿瘤中iRGD的归巢显著减少。
β5整合蛋白对于iRGD渗透到血管外肿瘤组织至关重要（来源：Nature Communications）
这表明PDAC细胞中β5整合蛋白的表达能促进肿瘤的生长和扩散，同时使肿瘤易受iRGD介导的靶向作用。当iRGD与化疗药物一起注入具有高水平β5整合蛋白的KPC小鼠体内时，与单独化疗相比，小鼠的生存率显著增加，并且减少了癌细胞向其它器官的扩散。这可能是一种针对侵袭性胰腺癌的有力治疗策略。
iRGD与化疗药物共注射增强了KPC小鼠的联合化疗（来源：Nature Communications）
"而且iRGD疗法没有产生任何额外的副作用，在为患者制定治疗方法时，这一点是至关重要的。这些发现有可能直接应用于患者护理，而且胰腺癌的β5整合蛋白水平可以告诉我们哪些患者将从iRGD联合治疗中得到最大获益。"通讯作者Andrew Lowy教授总结说。研究人员表示，相关的人体临床试验可能在一年内启动。[1] Hurtado de Mendoza, T., Mose, E.S., Botta, G.P. et al. Tumor-penetrating therapy for β5 integrin-rich pancreas cancer. Nature Communications (2021)[2] Therapy Sneaks into Hard Layer of Pancreatic Cancer Tumor and Destroys it From Within（来源：加州大学圣地亚哥分校医学院）[3] Yin H, Yang J, Zhang J. et al. iRGD as a tumor penetrating peptide for cancer therapy (Review). Molecular Medicine Reports (2017)
