残留溶剂控制思路及ANDA申报时常见问题

一、残留溶剂控制

1 什么是残留溶剂?

ICHQ3C给予的定义是：在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生中使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽此溶剂不是指作为赋形剂（辅料）的溶剂。

2  控制思路

有机挥发溶剂的控制思路和一般杂质和基因杂质控制思路一样，甚至更简单,根据对人体可能造成的危害程度可以分为高、中、低和未知四类，再将环境污染，安全生产风险等因素考虑其中,分为1类溶剂、2类溶剂、3类溶剂、4类溶剂，控制手段依次放宽，检测方法主要为气相色谱和干燥失重。

下面分别依次介绍四类残留溶剂。

1类 应避免的溶剂

此类溶剂由于具有不可接受的毒性或对环境造成严重危害，原则上在原辅料及制剂生产过程中不准使用。

2类溶剂 应限制的溶剂

此类溶剂为非遗传毒性致癌物，或者可能导致其他不可逆神经毒性或者致畸的试剂，毒性要比一类溶剂毒性要低，因此以限制为主。

PDE是由相关动物研究得到的不产生反应量(NOEL)计算而得,和所选动物种类,个体之间的变异,毒性研究时间长短,毒性严重程度等因素成反比,和体重因素成正比。ICH给出2个方法来计算残留溶剂的限度:

方法1：C(ppm)=1000*PDE/剂量 PDE:mg/d 剂量:g/d

方法1是针对日剂量低于10g的原辅料的残留溶剂限度计算,可用于日剂量未知或未定的情况、只要在处方中所有的赋形剂和原料药都符合方法1给定的限度，就可以以任何比例用于制剂，无需另算。

方法2：是对制剂以及日剂量大于10g的原辅料残留溶剂进行计算方法,制剂中每种成分不必符合方法1的限度。根据已知最大日剂量,按照公式1来计算每种成分的残留溶剂量,累计量不得高于PDE。

3类溶剂 低毒溶剂

第三类溶剂属于低毒，对人体危害很小的溶剂。

此类溶剂PDE控制在每日50mg（即 5000ppm 或0.5％）以下即可,如果能够反映生产能力和ＧＭＰ的实际情况论证后也可以更大些。但有些溶剂在生产中可能会引起爆炸造成安全风险，因此在GMP中需要进行控制。

4类溶剂 没有足够毒性资料的溶剂

这类溶剂往往是实际使用较少的溶剂,所以无足够的毒理学数据,因此也无法计算PDE值。生产厂在使用时应提供这些溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告。实际运用时因为没有PDE,这类溶剂使用时需要很谨慎的或者将限度定的极低。

以上是残留溶剂控制的思路，由于残留溶剂检测方法固定及大部分溶剂分类明确，残留溶剂在杂质家族中属于最容易控制的一类。

二、ANDA申报时常见残留溶剂问题

1. 在ANDA申报时需要提交哪些残留溶剂相关的信息？

对所用辅料，递交信息需要包括：

辅料制造商对残留溶剂的陈述。

申请者对辅料制造商的陈述的验证。

对制剂产品递交的信息需要包括：

产品残留溶剂符合USP467的声明。

对原辅料，制剂中存在的每一个残留溶剂，需要说明采用哪种方法进行计算，如果选用方法2则需要提供计算的原数据。

2. 是否需要确认在包装或分包装过程中不会发生溶剂污染？

该过程只考虑生产工艺的溶剂，在包装过程，或运输过程中的事故性污染应通过GMP和运输管理规范来管理。

3. 什么情况时1类溶剂可以接受?

任何时候1类溶剂均应该被禁止。

但是如果有“充分的理由”ANDA申请者和辅料制造商仍然可以使用1类溶剂。充分的理由是指经过了大量充分的验证，证明选用此类物料比其他溶剂合理，为什么其他溶剂不合适。

4. ANDA申请者如何验证辅料生产商的声明？

两种方法供选择：

ANDA申请者可以对物料进行检测来确证生产商的声明。

如果经验证辅料生产商的数据是准确的，在申报资料中提供COA即可。

需要提供证据证明对生产过程的控制和理解的水平到了一定的程度，能够确保只要工艺在按照预设的关键参数内进行，总是能够达到可接受标准。

对于辅料制造商没有陈述的内容，申请者不必进行确证。

5. 对于不在1、2、3类的残留溶剂限度应该如何制定？

此类溶剂限度需要利用科学文献和毒理学数据来制定。

6. 对于包衣材料，色素，调料，胶囊和药用油墨等残留溶剂需要控制吗？

除非使用一类溶剂，否则不需要提供相关信息。

7． 残留溶剂的测试方法需要申请者进行验证或确认吗？

USP方法确认即可，非USP方法则需要方法学验证。