巨噬细胞是一种重要的免疫细胞，在实体器官中，组织常驻巨噬细胞（tissue-resident macrophages）具有促肿瘤进展的作用，并且已经得到了大量的研究。在腹、胸膜中还有着独特的腔内常驻巨噬细胞（cavity-resident macrophages）群，胸腔和腹腔是癌症进展的常见部位，而关于这类细胞在肿瘤进展中的机制研究并不多。美国Ludwig癌症研究所的研究人员经过大量的研究发现，人腔内常驻巨噬细胞上Tim-4的高水平表达与CD8+ T细胞的减少相关，而且在癌症小鼠模型中阻断Tim-4可以提高免疫疗法的有效性。相关研究于6月10日发表在Cancer Cell上。
来源：Cancer Cell
当癌症患者在胸膜腔和腹膜腔出现病变后，对免疫检查点阻断疗法的应答会降低。先前的研究表明，小鼠胸膜腔和腹膜腔中的巨噬细胞表达高水平的磷脂酰丝氨酸受体Tim-4。因此，研究人员着手探究腔内巨噬细胞的Tim-4表达与CD8+ T细胞抗肿瘤活性的关系。对肺癌患者的腔内常驻巨噬细胞的分析结果表明，虽然Tim-4水平因人而异，但高水平的Tim-4与癌症患者胸腔积液和腹腔腹水中具有肿瘤应答特征的CD8+ T细胞数量减少有关。
Tim-4高水平表达与具有肿瘤应答特征的CD8+ T细胞的数量呈负相关（来源：Cancer Cell）
基于此，研究人员在腹膜癌小鼠模型中探究了Tim-4的阻断是否会增强PD-1抗体的疗效。单独阻断Tim-4增强了PD-1抗体所提供的保护，并增加了腹腔中CD8+ T细胞的数量，而且在接受抗Tim-4和抗PD-1治疗后，小鼠的肿瘤负荷减少，存活率也得到提升。
阻断Tim-4提高了腹膜癌小鼠模型中的抗PD-1疗效（来源：Cancer Cell）
研究人员进一步确定了Tim-4+巨噬细胞如何影响CD8+ T细胞的肿瘤应答活性。细胞毒性CD8+ T细胞在活化后，磷脂酰丝氨酸的表达会发生上调（磷脂酰丝氨酸的受体是Tim-4），由于CD8+ T细胞在渗入体腔时与Tim-4+巨噬细胞发生粘附相互作用，这使得CD8+ T细胞容易被Tim-4+巨噬细胞隔离，而且这种相互作用也会损害浸润的CD8+ T细胞的增殖。这种免疫抑制机制的进化是为了防止体腔中的过度炎症损害心脏、肺和胃肠道的功能，但是在肿瘤免疫中，这种机制影响着细胞毒性CD8+ T细胞功能的发挥。
来源：Cancer Cell
总的来说，这项研究结果揭示了体腔浆液中Tim-4+巨噬细胞所介导的免疫抑制机制，因为在癌症中恶性胸腔积液和腹水十分普遍，因此阻断Tim-4有希望作为一种提高免疫疗法疗效的治疗策略。[1] Andrew Chow et al. Tim-4+ cavity-resident macrophages impair anti-tumor CD8+ T cell immunity. Cancer Cell(2021)[2] Study shows how certain macrophages dampen anti-tumor immunity（来源：Ludwig癌症研究所）
