学术荟萃｜张曹进：卵圆孔未闭与偏头痛的研究进展
张曹进
广东省人民医院
(广东省心血管病研究所)
偏头痛是临床常见的慢性疾病之一，至今发病机制尚不清楚。由于偏头痛对患者的身心健康造成严重影响和损害，降低了患者的生活质量和工作效率，并且给家庭和社会带来严重的经济负担，因而深入了解偏头痛的发生机制对于预防和治疗偏头痛至关重要。临床实践中，有学者发现偏头痛可能与偏头痛存在关联，并提出右向左分流可能是先兆性偏头痛患者发生脑卒中的罪魁祸首机制的假说，但也有学者对此持有不同意见。本文旨在通过对卵圆孔未闭与偏头痛的可能关系、可能机制及介入治疗的疗效进行系统综述，为临床中进一步预防和治疗偏头痛提供更充分的理论依据。
卵圆孔是位于原发隔和继发隔交界处的裂隙，在胎儿发育过程中作为沟通心房之间的先天通道。在子宫内，含氧血经脐静脉进入右心，经卵圆孔绕过肺循环进入全身循环。这种从右到左的分流形成了胎儿循环的基础。卵圆孔未闭指出生后卵圆孔瓣未能与继发隔完全融合，导致心房水平分流的先天性心脏病。在大约75%的个体中，卵圆孔在几年内关闭。卵圆孔未闭形成的原因有待进一步的研究，目前考虑可能与常色体显性遗传有关。卵圆孔未闭最初是在尸检时发现的，其发生率大约为27%~29%。人群中大约25%的人超过3年仍未闭合者称为卵圆孔未闭，然而大多数卵圆孔未闭患者没有显著的临床症状，其中仅2%的患者会出现临床变现，且往往是在咳嗽、剧烈活动、瓦氏动作下、肺动脉高压等致使右房压力明显增高及右向左分流的情况下出现。
偏头痛是一种常见的、慢性的、多因素的神经血管疾病，以严重的头痛和自主神经系统功能障碍为特征，临床中典型的症状以反复发作的一侧或双侧搏动性头痛为主要表现，发作时患者可出现恶心、呕吐等胃肠道反应，少数病例发作前伴视觉、感觉和运动障碍等先兆。偏头痛在儿童和青少年中很常见。其患病率大约为0.5%至13.6%，并随年龄增长而增加。7岁至11岁之间的性别分布几乎相等。在青春期，男女比例变为3:1，一直延续到成年。偏头痛的发病年龄通常在20至64岁之间，超过80%的人首次发病在30岁之前，并在中年时趋于减少。偏头痛以往通常被认为是一种原发性的神经系统疾病，但近年来逐渐有研究推测其可能是一些潜在疾病的早期表现或伴随症状，例如较常见的有腔隙性脑梗死、脑白质病、动静脉畸形、缺血性脑卒中等常见的脑血管事件。
人群中大约有13%的个体患有偏头痛，而其中大约三分之一的人，也就是总人群中的有4%的个体患有先兆偏头痛，且偏头痛在女性中比男性更常见。在Goadsby P J等人在小鼠模型中发现，雌性小鼠较雄性小鼠更易出现行路不稳、眩晕等神经系统症状。其原因可能是在实验过程中并未充分考虑并控制不同性别小鼠的激素水平及发情周期，因此可以推测偏头痛可能受雌性动物的发情周期或者人类女性的月经周期影响。
先兆偏头痛(MA)是一种特殊类型的偏头痛，往往会先以神经、视觉、语言、感觉或运动症状等作为先兆，其后5-20分钟左右才开始出现偏头痛症状。每次发病时间不定，持续时间约5-60分钟。近年来越来越多的研究认为先兆性偏头痛可能与卵圆孔未闭相关，尤其是存在较大的右向左分流时可能作为血栓、血小板聚集物、血清素等物质的通路，从而诱发各种疾病。起初开始提出卵圆孔未闭与偏头痛可能存在联系的是1998年Del Seete等人的一项对照实验研究。实验中招募了44名难治性偏头痛患者，77名50岁以下局灶性脑缺血患者，并以50名正常人群作为对照。经患者的肘前静脉注射微泡盐水或造影剂，观察当患者平静呼吸或立刻做 Valsalva动作两种不同情况下，通过经颈部血管超声观察脉管系统产生微气泡的情况。注射后15s内如果可观察到2~3个微气泡时则被认为是心内分流的阳性发现。44名偏头痛患者中有18人被认定为存在右向左分流，73名局灶性脑缺血患者中有26人存在分流。50名对照组患者中仅有8人存在右向左分流，其结果存在显著统计学差异(P<0.05)。
目前公认的机制考虑可能是血管活性物质(通常由肺循环过滤)进入体循环所致，卵圆孔未闭的存在可能使血管活性物质从肝或门脉循环进入颈总动脉循环而触发这一过程。血清素（或称5-羟色胺）作为一种常见的静脉血管活性物质被认为与该过程相关。正常情况下，血清素是由肺单氨基酸氧化酶(MAO)代谢的，但如果其通过卵圆孔分流避开了肺循环的滤过和灭活作用，在右向左分流的作用下直接进入动脉系统，并在脑动脉中沉积到一定浓度时，可刺激神经感受器，并与相应的神经元受体相结合从而触发偏头痛发作并加速加剧先兆期症状。近年来也有报道指出除了血清素之外，谷氨酸、空气、聚苯乙烯、胆固醇结晶等微粒物质等也有可能参与了这一过程。
另一种机制可能是矛盾栓塞引起短暂性脑动脉闭塞或脑动脉供血区低灌注，导致大脑亚临床梗死，引起偏头痛等局部神经系统症状。尽管可以通过卵圆孔的血栓或栓子直径一般较小，但考虑到脑组织对缺血缺氧的高度敏感性，直径＜1mm的微小的血栓足以引起脑组织亚临床梗死，从而引起偏头痛及局部神经系统症状。
如何评估及验证偏头痛患者是否还同时存在卵圆孔未闭是另一个有争议的课题。目前常用的诊断方法是通过对比经胸超声心动图(TTE)和经颅多普勒(c-TCD)在左侧循环中的观察到的微泡数量(在没有卵圆孔未闭的情况下由肺循环滤出)，从而对患者心房间隔水平上是否存在卵圆孔未闭进行鉴别。经胸超声心动图是一种灵敏度相对较低的检测方法，特别是在青少年和成年人中。但经胸超声心动图的优势在于可以初步判断卵圆孔未闭的大小，根据分流微泡的数量，5个微泡可初步判定为小缺损，6~25个微泡为中缺损，＞25个微泡为大缺损，若微泡持续超过5个心动周期则考虑为来自肺动静脉分流。在同一视图中可测量了卵圆孔的最大直径，直径<2mm的PFO为小，2-4mm为中等，≥4mm为大缺损。c-TCD则是通过检查中得到的微泡最大数量，可以大致判断卵圆孔未闭的水平，若微气泡数量为1~10个则考虑可能存在小分流；若微气泡数量＞10个，且呈现出阵雨方式，则考虑存在中分流；若患者微气泡为阵雨方式并呈现布帘状，且无法辨别单个气泡形态，则考虑可能存在大分流。c-TCD作为一种相对无创的影像学检查方法，其可重复性及高敏感性已被得到多项研究的证实。然而，上述这两种技术均无法精准地确定分流的水平。第三种常用的诊断方法是经食道超声心动图(TEE)，它可以直接显示卵圆孔未闭的分流，在目前的技术条件下被认为是明确诊断的金标准。相比之下TTE敏感性较差，常低估了分流的严重程度。考虑到行TEE检查时需要将探头置入患者食管中，并同时要求患者配合Valsalva动作来增强其敏感性，多数初诊患者配合度较差，故而时常需要使用镇静剂，但也因此使被检者无法充分完成Valsalva动作，从而导致了TEE检查的难度及实际可操作性均不甚理想。此外，TEE是一种侵入性相对较强，且具有潜在的创伤。因此，TEE也同样存在其局限性，在目前的医疗实践中，仍然使用TCD或TTE作为初筛卵圆孔未闭的主要手段。
近年来，越来越多的团队开始着手于卵圆孔未闭与偏头痛之间相关性的研究。但其中大部分研究为非随机回顾性研究，得到的结论大致相同，均认为卵圆孔未闭与偏头痛可能存在某种病理生理学上的联系，尤其是与先兆性偏头痛密切相关，而且可以通过卵圆孔未闭封堵术来达到缓解偏头痛症状或减少偏头痛的发作频率的目的。尽管其机制目前为止仍然缺乏权威的解释，但至少说明卵圆孔未闭与先兆性偏头痛是一组共患疾病。之所以出现这种结果主要是由于这些研究大多是回顾性的、非随机的，并且在高度选择的患者人群中进行，所以这些研究受到了限制。此外，在以往的偏头痛试验中，由于受试者高度可变的偏头痛病程和已知的安慰剂效应，意味着要得出正确的结论必须进行对照和盲法试验设计。随着对研究方法和试验设计的不断升级完善，越来越多的研究通过回顾性观察数据表明患者在卵圆孔未闭封堵后，偏头痛确实有所改善，症状较前减轻，尤其是先兆性偏头痛。但其收益实际上极小，而且是以手术及其并发症作为代价。传统的观点认为，药物和生活方式干预仍然是偏头痛的主要预防手段，因此近年来出现了越来越多关于探讨卵圆孔未闭封堵术作为治疗偏头痛替代方案，以及评估卵圆孔未闭封堵术后疗效的研究。
最先开始评价卵圆孔未闭封堵术疗效的是MIST试验（采用STARFlex技术进行偏头痛干预试验），作为一项前瞻性、多中心、双盲、假对照试验，其目的主要评估卵圆孔未闭联合STARFlex房间隔修复种植体治疗顽固性偏头痛的有效性。通过招募年龄在18岁到60岁之间的先兆偏头痛患者，既往曾使用过两种或两种以上的预防性治疗且效果欠佳，每月至少有5天无任何头痛症状，并确认存在中度或重度从右到左分流的卵圆孔未闭。147例患者被随机分为两组，一组采用经导管闭合(74例)，另一组采用假体植入(73例)，随访6个月。以术后90-180天偏头痛停止发作为主要疗效终点，两组间未见显著差异(每组3个，P=0.51)。以疼痛的天数较术前减少，或者偏头痛的严重程度、疼痛特征的变化为次要终点。结果显示行卵圆孔未闭封堵术者中有42%的患者自觉头痛天数较术前减少50%，而对照组假手术组患者中仅有23% (P<0.05)，差异具有统计学意义。因此可以认为，卵圆孔未闭封堵术对于部分患者而言确实能起到缓解症状以及减少偏头痛发作频率的作用。
英国布莱顿Sussex心脏中心的PRIMA试验，是一项多中心、前瞻性、随机、开放的国际试验，目的是评价经皮卵圆孔未闭封堵术治疗难治性偏头痛的疗效。招募初发年龄＜50岁，每月至少3-5次偏头痛发作，每月头痛天数<15天，且对预防性药物不敏感的偏头痛患者作为研究对象。并从中随机选取107名卵圆孔未闭患者，其中部分使用Amplatzer封堵器治疗(n=53)，其余患者仅接受药物治疗(n=54)。两组分别给予阿司匹林6个月和氯吡格雷3个月，在随机化9-12个月期间，与3个月基线期预随机化相比，基线数据显示两组患者每个月偏头痛天数约为8天。以偏头痛天数减少为主要终点，卵圆孔未闭封堵术组患者的偏头痛天数平均减少–2.9天，药物治疗组减少–1.7天（P=0.17），结果不具有统计学意义。但作为其中一个次要终点，封堵组中有38%的患者偏头痛天数较基线减少了50%或以上，而在对照组中为15% (P=0.019)，差异显著。其后经过长期的随访发现，封堵组中先兆性偏头痛的患者每月平均偏头痛天数(封堵术后患者减少2.4天，对照组则仅为0.6天,P=0.014)及每月发病次数(封堵术后减少2.0次，对照组减少 0.5次,P=0.0003) 较对照组均有明显减少。在后续长达1年的随访中，封堵组中仅有10%的患者在10~12个月内没有再发偏头痛（P=0.055）。而封堵组中有40%的患者没有再发先兆性偏头痛，这个比例在对照组中仅为10%（P=0.004）。这表明由卵圆孔未闭引起的偏头痛更有可能是先兆偏头痛，且卵圆孔未闭封堵术对于治疗先兆性偏头痛是有效的。然而，PRIMA试验的主要局限性是试验时间短，样本量相对较小，此外还缺乏对于对照组的充分干预(与MIST不同)，使对照组个体可能对终点的判定出现偏差。总而言之，PRIMA试验证实了使用Amplatzer封堵器治疗卵圆孔未闭合并先兆性偏头痛在长期内是安全有效的。
双盲PREMIUM（前瞻性，随机调查评估偏头痛和卵圆孔未闭痛患者使用Amplatzer卵圆孔未闭封闭器治疗后头痛减轻的发生率）试验招募了230名卵圆孔未闭患者，受试者平均每个月偏头痛发作6-14天，且至少有三种预防药物治疗无效。这些患者被随机分为两组，一组采用Amplatzer封闭器封闭PFO(n=123)，平均每月偏头痛发作天数为7.2天，另一组采用假手术(n=107)作为对照组，每月平均发作天数8天，随访期限为1年。以偏头痛发作天数减少50%为主要终点，在封堵组的受试者中有38.5%自觉与基线相比，偏头痛的发作天数减少超过50%，而在随机对照者中也有32%（P=0.32），结果没有统计学意义。以偏头痛发作减少的天数为次要终点。结果表明，卵圆孔未闭封堵术后患者偏头痛天数每月减少3.4天，较基线7.2天/月下降47%，相比对照组偏头痛天数每月减少2天，较基线8天/月减少25%（P=0.025）；且在封堵组中有8.5%的受试者偏头痛完全缓解，而在对照组中仅有1%（P=0.01）。这个结果说明卵圆孔未闭封堵对于缓解难治性发作性偏头痛患者的头痛频率确实具有一定的效果，但收益并不显著。然而，当把研究对象调整为先兆性偏头痛的患者时，结果却截然不同。在封堵组中有49%的受试者自觉偏头痛发作天数较前减少50%以上，而这个比例在对照组中仅有23%（P=0.015）。且在封堵组中有15.4%的受试者偏头痛完全缓解，而在对照组中仅有2.5%（P=0.01）。因此可以认为，卵圆孔未闭封堵术并不适合应用于任何类型的偏头痛，有无先兆可能是评估手术风险与收益的重要预测因子。此外，PREMIUM试验证明Amplatzer 卵圆孔未闭封堵器总体是安全的，手术相关的并发症，包括房颤和短暂性低血压，在随机选择卵圆孔未闭封堵术的患者中占2.9%，且是自限性的。综上，卵圆孔未闭与先兆性偏头痛相关，而卵圆孔未闭封堵术确实可以达到缓解先兆性偏头痛的临床症状或减少其发作的频率的目的。
然而部分患者在卵圆孔未闭封堵术后4周内，偏头痛的发作频率会增加，数周后症状才开始减轻。目前推测其原因可能是封堵器激活了左心的内皮细胞，从而活化了血小板，使得静脉中血清素浓度升高可能所致。如果血清素确实是某些偏头痛患者的触发物质，则预防性剂量抗血小板治疗，如阿司匹林、氯吡格雷等，理论上可以减轻偏头痛的发作。当封堵装置被内皮生长覆盖，不再是血小板激活的场所时，这种倾向便停止了。通过长期的临床观察及随机对照试验，术后的头四周每天给予氯吡格雷75mg的患者在手术后不久偏头痛先兆几乎完全消失，证实了这一猜想。
总之，偏头痛仍然是目前难以治愈的慢性疾病之一，卵圆孔未闭与偏头痛之间是否存在明确的联系仍需要进一步探索。现有的研究结果也只能推测卵圆孔未闭与先兆性偏头痛可能存在一定的联系，卵圆孔未闭封堵术可以缓解难治性先兆性偏头痛的临床症状或减少其发作的频率，但并不是针对所有类型的偏头痛均有显著的效果。而药物治疗对许多患者来说是疗效不确切，且存在一定的不良反应。因此，在药物和生活方式干预的基础上，卵圆孔未闭封堵术可缓解某些患者偏头痛的发作，但仍需更多大样本随机对照研究结果的支持，至少现阶段尚不能认为卵圆孔未闭封堵术是治疗偏头痛的首选疗法。
通讯作者：张曹进
作者：张曹进 赵凯勋
单位：广东省人民医院(广东省心血管病研究所)