小细胞肺癌患者如何提高生存期？最新治疗进展汇总
最新治疗进展汇总，其实小细胞肺癌也没那么可怕。
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，小细胞肺癌约占肺癌全部病理类型的15%~20%[1]。
一般情况下，人们习惯了把所有的肺部癌变统称为肺癌。但肺癌在临床研究上，其实也是有不同的分类的，其中小细胞肺癌是比较常见的肺癌种类之一。随着人们体检意识的增加，通过体检发现的小细胞肺癌发生率有升高趋势，但小细胞肺癌的具体发病机制尚未能彻底阐明，关于其治疗方案临床也未得到统一规范。
小细胞肺癌的治疗现状
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关于小细胞肺癌的临床诊断可分为局限性小细胞肺癌和广泛性小细胞肺癌。
前者指肿瘤未超过半个胸腔，后者指肿瘤转移超过单侧胸腔，后者预后较差。手术虽然是治疗恶性肿瘤的主要手段，但却较少应用于小细胞肺癌的治疗，因此科普君将从免疫治疗、小分子抗血管药物、新兴化疗药物及精准治疗对小细胞肺癌治疗进展进行简单介绍。
免疫治疗
人体本身存在的免疫系统可自动检测、根除恶性肿瘤细胞，这是研究小细胞肺癌免疫治疗的理论基础。小细胞肺癌免疫治疗就是增强患者机体免疫系统识别能力，不但可杀死肿瘤细胞，而且对正常组织的影响极轻微，因此有着“杀癌”效率高，不良反应弱的优点。也因此，免疫治疗也被国内外研究人员认为是广泛期小细胞肺癌治疗的里程碑。
①广泛期小细胞肺癌一线接受PD-L1免疫治疗已证实获益
有国外研究实验[2]证实，在一线标准化疗的基础上增加阿替利珠单抗（PD-L1免疫抑制剂）使广泛期小细胞肺癌患者的总生存延长 2个月，死亡风险降低 30%，也成为30余年来在广泛期小细胞肺癌一线系统治疗领域首个获得总生存期显著改善的Ⅲ期临床试验，阿替利珠单抗联合卡铂/依托泊苷也获得美国食品药物监督管理局（FDA）和国家药品监督管理局(NMPA)批准，成为广泛期小细胞肺癌一线治疗的新标准。
②局限性小细胞肺癌免疫治疗应用正在探索中
同步放化疗联合免疫检查点抑制剂是目前在局限性小细胞肺癌探索中的治疗策略。近期一项I/II期研究[3]纳入40例局限性小细胞肺癌患者接受同步放化疗联合帕博利珠单抗（PD-1免疫抑制剂），该研究已报告出良好的耐受性和疗效结果（中位无进展生存期：19.7个月，总生存期：39.5个月）。基于该研究，局限性小细胞肺癌中多项ICI联合/巩固研究正在进行。
小细胞肺癌的抗血管治疗
众所周知，在恶性肿瘤的发生发展过程中，肿瘤新生血管的形成或血管的异常化为肿瘤细胞的无限制生长带来氧和营养物质，因此同非小细胞肺癌治疗一样，通过抗血管生成药物抑制肿瘤新生血管的形成可能也是控制小细胞肺癌的重要途径和手段。
目前，抗血管生成药物俺靶点及作用机制和主要包括抗VEGF单克隆抗体、内源性血管生成抑制剂、抗血管生成融合蛋白和小分子酪氨酸激酶抑制剂4种。
①抗VEGF单克隆抗体
贝伐单抗是重组人源化VEGF单克隆抗体，其作用方式就是抑制肿瘤血管生成。
在一项Ⅱ期临床试验中[4]，实验人员接受了63例广泛期小细胞肺癌患者，治疗方案为顺铂＋依托泊苷联合贝伐单抗，并以其维持直至疾病进展。结果显示，有效率为63.5%，6个月无进展生存率为30.2%，中位无进展生存时间为4.7个月，中位总生存时间为10.9个月，为初治广泛期小细胞肺癌患者带来了希望。
②内源性血管生成抑制剂
恩度是重组人血管内皮抑素，起作用和是抑制肿瘤血管生成。一项Ⅱ期临床试验显示[5]，顺铂＋依托泊苷联合恩度治疗33例广泛期SCLC患者，总有效率为69.7%，中位无进展生存时间为5.0个月，中位总生存时间为11.5个月，与单纯化疗相比，中位无进展生存时间和中位总生存时间略有改善。Lu等[6]的研究共接收广泛期SCLC患者140例，顺铂＋依托泊苷联合恩度治疗组患者的客观缓解率(ORR)为75.4%，中位无进展生存时间和中位总生存时间分别为6.4和12.1个月，比单纯化疗组也有提高。
③抗血管生成融合蛋白
阿柏西普是一种典型的抗血管生成融合蛋白类药物。在一项临床研究研究中[7]，实验人员接受了经一线含铂方案治疗的小细胞肺癌患者189例，治疗方案为拓扑替康联合或不联合阿柏西普。结果显示，拓扑替康联合阿柏西普组患者的OS比拓扑替康单药组未见明显改善；在铂类不敏感患者中，拓扑替康联合阿柏西普组患者3个月无进展生存率为27%，比拓扑替康单药组提高了17%，在铂类药物敏感患者中则未见改善。
④小分子酪氨酸激酶抑制剂
安罗替尼是我国自主研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。ALTER 1202 研究是一项安罗替尼治疗三线及以上小细胞肺癌的随机双盲安慰剂对照的多中心Ⅱ期研究[12] 。研究发现安罗替尼组中位无进展生存期显著优于安慰剂组，与安慰剂相比，安罗替尼能够降低 81% 的疾病进展风险，在无进展生存期亚组分析中，几乎所有的亚组都能从安罗替尼的治疗中获得无进展生存期的改善。
服用该药物所致的最常见治疗相关不良反应中，3 级以上的不良反应是高血压，但通过降压药物容易控制和管理 。
阿帕替尼是一种选择性地抑制肿瘤内新生血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂。在一项Ⅱ期临床试验中[8]，在广泛期小细胞肺癌患者的化疗间隔期内，每天给予阿帕替尼，4～6个周期后以其维持治疗。化疗联合阿帕替尼组患者的中位PFS和OS分别为7.8和12.1个月，比化疗组延长了2.9和3.9个月。这提示阿帕替尼联合及维持治疗在广泛期SCLC中有一定效果。
新兴化疗药物
长期以来，拓扑替康是唯一推荐的小细胞肺癌二线治疗的标准治疗选择[9]，但这种化疗药物具有明显的不良反应，且疗效有限，因此研究者一直在尝试研发新的药物，希望能够改善小细胞肺癌二线治疗的窘境。
鲁比卡丁（lurbinectedin）就是一种研发出来的新型化疗药物，其主要影响致癌基因的转录，从而诱导肿瘤细胞凋亡，另外，鲁比卡丁能够抑制对肿瘤有益的细胞因子产生，改善肿瘤微环境，使“嚣张跋扈”肿瘤安稳下来。
一项单臂开放标签的鲁比卡丁单药治疗多种实体瘤Ⅱ期多中心“篮子”临床试验中[10]，其纳入了105例既往接受一线治疗的小细胞肺癌患者，客观缓解率为35.2%，中位无进展生存时间和中位总生存时间分别为3.5个月和9.3个月，表现出来一定疗效。并且该实验中鲁比卡丁的客观缓解率要比另一研究拓扑替康二线治疗小细胞肺癌[11]的客观缓解率要高，与拓扑替康Ⅱ期临床试验中血液不良反应相比，鲁比卡丁血液学不良反应相对较低，容易管理。
基于该项研究的结果，鲁比卡丁与免疫检查点抑制剂的联合研究也在探索中，众多医疗工作者对其抱有极大的期盼。
小细胞肺癌的精准治疗
一直以来，小细胞肺癌被当作一种均质性的疾病，并对其不加区分的作为一个整体进行治疗，即每例小细胞肺癌患者的治疗方式类似。然而随着检测技术的进步和生物信息学的发展，对小细胞肺癌的认识也不断深入，因此提出来可以将小细胞肺癌再更加细致的分成不同的类型，并找到每种类型最适合的治疗方式，达到更加精准的治疗。
最近研究发现，根据转录因子表达的差异，可以初步将小细胞肺癌分为4种不同的类型，分别为小细胞肺癌 A 型、小细胞肺癌 D 型、小细胞肺癌 P 型和小细胞肺癌 Y 型，并且对细胞系的研究发现，不同亚型间敏感的治疗选择存在差异。
目前，各项通过标志物筛选小细胞肺癌患者接受治疗的研究都已陆续进行，这标志着小细胞肺癌分型而治的探索已经开启，小细胞肺癌的治疗也将更加“精准化”和“定制化”！
结语
近年来，随人们对小细胞肺癌病理机制与遗传突变等研究的深入，免疫治疗、新型的化疗药物、多靶点抗血管药物终于在一线、二线和后线治疗中实现突破，这无疑会为小细胞肺癌的治疗带来新希望，且临床测试也在如火如荼的进行中，朝着精确治疗的方向前进着！
并且，科普君也相信随着对小细胞肺癌免疫微环境分子特征和机体免疫系统复杂的作用机制认识的不断深入，突破小细胞肺癌的治疗瓶颈，真正实现精准免疫治疗的美好前景即将到来！
（注：此文章仅代表个人观点，因临床诊治的多样性和复杂性，如与临床实际操作有冲突，请遵从医嘱）
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