NCCN-遗传性/家族性结直肠癌高风险评估2017V3（翻译版Part4）
Lynch综合征的管理（LS-2）
NCCN专家小组仔细考虑了Lynch综合征个体的监测方案，这些患者发生癌症的终身风险高于一般人群，包括结直肠癌（52%-82% vs.5.5%），子宫内膜癌（16%-60% vs.2.7%）及卵巢癌和胃癌等[54-59]。林奇综合征携带者的发病风险可能因特定类型的DNA MMR 基因突变而异，例如，携带MSH6和PMS2突变的个体至70岁时发生结直肠癌的风险为10%-22%，但MLH1和MSH2突变携带者的发病风险高达40%-80%。截至2016年，专家组对于突变特异性风险是否应该指导差异化管理仍存在争议[60]。专家小组目前对癌症监测和预防提供统一的建议，意识到在某些临床环境下可能适合延迟起始监测时间（例如PMS2携带者可在晚年开始结肠镜检查），此外需要对特异性突变携带者的患病风险开展大队列研究。
现有的筛查数据主要针对结直肠癌和子宫内膜癌，需要更多数据来评估结肠外和子宫内膜癌以外的癌症筛查的风险和收益，但该建议仅依据专家意见形成。专家小组意识到大多数与这些基因相关癌种的终身患癌风险缺乏足够的人群研究数据，虽然一些突变特异性数据可用，但仍建议采用广义的筛查方案。应在风险评估和咨询后，选择个体化的筛查方案和风险降低策略。
结肠癌监测
一旦确诊为Lynch综合征，建议在20岁-25岁或在家系最早诊断年龄前2-5年开展结肠镜检查，以第一次检查时间为准，每1-2年重复检查一次。对于MSH6突变携带者，可考虑晚年开展结肠镜检查[61,62]，该建议基于1996年-2006年间开展的结肠镜检查降低癌症发病率和死亡率数据的系统回顾[63]，并与美国结直肠癌多学科协作组、EMSO、ASCO、美国胃肠病协会和美国胃肠病学院达成一致[33,34,51,52,64]。如上所述结肠镜监测的最佳年龄尚不明确，在对1114个Lynch综合征家系（MLH1和MSH2突变携带者）进行结直肠癌风险的meta分析，结果表明结直肠癌5年发病风险20-29岁携带者约为1%，30-39岁携带者约为3%-5%，且男性发病风险更高[65]。研究人员认为25-29岁的患者每年进行结肠镜检查可能是过度积极的建议，不符合成本效益（例如该年龄组中需要对155名男性和217名女性进行筛查以防止1例结直肠癌死亡）。然而，专家组认为确定开始筛查的最佳年龄需要累积更多的证据。
色素内镜是一种相对较新的技术，可在结肠镜检查中使用染料喷雾增强可视化，对四项研究的系统回顾表明色素内镜是改善Lynch综合征患者皮肤损伤和扁平腺瘤检出率有前景的技术[66]，这些研究中仅一项是前瞻性随机试验，但由于该试验受限于一小部分已接受结肠镜检查的患者而缺乏具有统计学意义的临床效应[67]。Lynch综合征患者可考虑使用色素内镜，但需要更大规模的前瞻性随机试验以更好的了解其在Lynch综合征中的作用。
子宫内膜癌监测（LS-3）
Lynch综合征女性患者发生子宫内膜癌的风险更高[54,56,58,63]，终身患癌风险为60%，是Lynch综合征女性患者的第二大常见癌症类型[56]。指南建议加强认识和及时报告相关症状（如功能失调性子宫出血或绝经后出血）的教育，以促进早期子宫内膜癌检查，这些症状的评估应包括子宫内膜活检。在Lynch综合征女性患者中开展子宫内膜癌筛查的收益尚未证实，但子宫内膜活检是一种高敏感性和特异性的诊断过程，可考虑每1-2年进行一次 [68-73]。经阴道超声作为绝经后女性的常规筛查尚未证明具有足够的敏感性和特异性以支持筛查推荐[69-74]，临床医生可酌情考虑，但由于正常月经周期子宫内膜厚度范围很广，因此该方法不建议作为绝经前女性的筛查方案。目前尚未证实经腹全子宫切除术可以降低子宫内膜癌的死亡率，但是对于完成生育并携带MLH1、MSH2、EPCAM、PMS2或MSH6突变的女性，可考虑降低风险的方案[51,64,68,70,75,76]。子宫切除术的时机也应根据合并症、家族史和Lynch综合征基因（子宫内膜癌的风险因突变基因而异）进行个体化选择。一项观察性研究显示使用激素避孕药可降低MMR突变携带者患子宫内膜癌的风险（HR 0.39；95%CI，0.23-0.64，P＜.001）[77]。但是在推荐Lynch综合征妇科肿瘤患者使用激素避孕药之前需要累积前瞻性数据。一般而言，考虑使用降低风险药物前需要临床医生与患者就其风险和收益进行详细的讨论。
卵巢癌监测（LS-3）
Lynch综合征女性患者发生卵巢癌的风险也会增加，且发病风险受MMR基因影响和年龄变化而变化[54,56,58,63,78,79]。虽然某些情况下筛查是有益的，但是数据尚不足以支持Lynch综合征患者进行卵巢癌常规筛查。由于缺乏足够的敏感性和特异性，经阴道超声和血清CA125检测不足以推荐作为绝经后女性卵巢癌的常规筛查手段[69-74]，但可由临床医生酌情考虑。由于缺乏有效的卵巢癌筛查方法，女性应接受卵巢癌发病相关症状的教育，如盆腔或腹部疼痛，腹胀，腹围增大，进食困难，早饱或泌尿频率或紧迫性增加。症状持续数周且女性基线水平发生变化时，需寻求临床医生的评估，双侧输卵管-卵巢切除术（BSO）可能会降低卵巢癌的发病率[51,64,68,70,75,76]，应根据是否完成生育、绝经状态、合并症、家族史和Lynch综合征基因（卵巢癌风险基因突变而异）对BSO进行的决定和时机进行个体化选择。与子宫内膜癌管理相似，应考虑风险降低药物的使用，但医生和患者应详细讨论相关的风险和收益。
其他癌症监测（LS-2）
Lynch综合征患者胃癌发生的终身风险在不同人群中差异很大，从荷兰的2%-4%到韩国的30%[63,80],大多数患者在40岁以后发病，且男性患者有更强的易感倾向。Lynch综合征也有3%-6%患小肠癌的风险[54,57,79,81-83]。目前还没有清晰的数据支持Lynch综合征患者开展胃癌、十二指肠和小肠癌筛查[84]，对于具有胃癌，十二指肠癌或小肠癌家族史或具有MLH1，MSH2或EPCAM突变且风险增加的亚裔个体，医生可以考虑扩展到远端十二指肠或空肠的上消化道内镜（EGD）检查，自30-35岁开始每3-5年[85]。幽门螺旋杆菌（H.pylori）感染是引起胃癌的一个原因[86,87]，鉴于Lynch综合征患者胃癌发病风险增加，应考虑进行H.pylori的检查和治疗，这也与ASCO和EMSO的建议一致[33,51]。
Lynch综合征患者70岁前患尿路上皮癌的风险为1%-6.7%[56,58]，相对于MLH1（2.9%）和MSH6（1.7%）携带者而言，携带MSH2突变（6.9%）的患病风险更高[88],目前没有足够的证据推荐特定的筛查策略，但具有尿路上皮癌家族史的个体或MSH2突变携带者（尤其是男性）可能从30-35岁开始在每年的尿液检查中获益。此外还评估了Lynch综合征患者发生胰腺癌和脑瘤的风险[56-59],但目前还没有筛查胰腺癌的有效方法；中枢神经系统（CNS）肿瘤，可考虑自25-30岁开始每年进行体格检查和神经系统检查，但尚缺乏该方案的支持数据。
此外，目前还认为Lynch综合征人群患乳腺癌的风险也增加[89,90]，但缺乏足够的数据支持在一般风险乳腺癌筛查方案上增加筛查的建议[51,64]。一项涉及188名男性Lynch综合征患者的研究证明前列腺癌的发病风险增加5倍[91]，但没有足够证据支持开展前列腺癌筛查[51,64]。
生育建议（LS-4）
应建议育龄患者选择产前诊断和辅助生殖，包括胚胎植入前的基因诊断。这个讨论应该包括已知的风险，局限性和收益。如果夫妻双方携带相同的MMR基因或EPCAM基因突变（例如双方都携带PMS2基因突变），那么他们应该被告知有可能患有原发性错配修复缺陷（CMMRD）综合征，一种罕见的隐性综合征[92]。
Lynch综合征结肠镜监测结果与随访（LS-5）
如果没有病理结果，建议继续监测。如果患者不适用于常规监测，可考虑次全结肠切除术，但通常扩大手术仅限于结直肠癌诊断后的患者，术后需要对结肠进行上述的内镜检查。
患者被证实患有腺癌后应按照相应的NCCN治疗指南进行治疗（www.NCCN .org）。
对于腺瘤性息肉的患者，应依据息肉的位置、特征、手术风险及患者偏好，建议每1-2年行内镜切除术及结肠镜筛查。如果腺瘤性息肉不能在内镜下完全摘除，可进行节段性或扩大性结肠切除术，术后患者应每1-2年进行一次内镜检查。
随着手术管理的改进，对于确诊为腺瘤和/或腺瘤性息肉的患者，应基于个体风险考虑及讨论选择部分或扩大性结肠切除术。例如，美国结直肠癌多学科协作组建议对于年龄在60-65岁以上或具有潜在括约肌功能障碍的患者应减少外科手术[34]，息肉的外科手术原则也有存在类似争议。事实上对于无法进行或不愿进行频繁结肠镜筛查的患者应考虑进行扩大性结肠切除术，特别是年轻患者。术后每1-2年进行一次残留结肠黏膜筛查。
Lynch综合征的化学预防
在随机CAPP2试验中，861名Lynch综合征患者连续四年每天服用阿司匹林（600mg）或安慰剂，主要终点是结直肠癌进展[93]。平均随访时间为55.7个月，服用2年以上阿司匹林的参与者其结直肠癌发生率降低63%（发生率比值比[IRR],0.37;95% CI,0.18-0.78;P=.008），并观察到对所有Lynch综合征相关肿瘤的预防作用（IRR，0.42；95% CI，0.25-0.72；P=.001）；但干预时间＜2年的参与者中未观察到预防作用。亚组分析显示Lynch综合征患者的肥胖程度与结直肠癌风险可通过每日服用阿司匹林来减弱[94]。CAPP2试验的局限性主要体现为这一领域需要进行大规模和长期的随机试验[95,96]。一项来自结肠癌家庭注册的包含1858名患者的观察性研究显示，相对于服用阿司匹林小于1个月的患者而言，服用5年以上（HR,0.25;95%CI,0.10-0.62;P=.003）和服用时间为1个月到4.9年（HR,0.49;95%CI,0.27-0.90;P=.02）都表现为结直肠癌风险降低[97]。
目前专家小组建议阿司匹林可用于Lynch综合征患者的癌症预防，但需要强调的是目前尚不清楚最佳剂量和治疗持续时间。CAPP2试验使用剂量为600mg/天，但很多临床医生通常选择较低剂量作为Lynch综合征患者的化学预防治疗。CAPP3随机双盲试验正在研究低剂量、中等剂量和高剂量的阿司匹林日服用剂量对Lynch综合征相关癌症发病率的影响（NCT02497820），但目前尚未公布结果。专家组推荐考虑应用阿司匹林进行化学预防，这与美国胃肠病协会的观点是一致的[52]，但是由于缺乏其对结直肠癌风险影响的证据，美国胃肠病学院不支持该建议[64]。
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