《自然》揭秘：记忆是怎么形成的？

一百多年前，德国生物学家Richard Semon创造了一个词“记忆印迹”（engram），表示记忆的产生会在大脑中发生某些物理或化学变化，如同脚印一样留下某种痕迹。

如今科学家们已经知道，当一段新的经历在脑海中形成长期记忆，特定的一些神经元会负责编码细节，当它们被重新激活时，我们便回忆起了相关内容。这些重要的神经细胞也被称为印迹细胞（engram cell）。

得益于过去几年技术的提高，科学家们现在可以以更高的分辨率，把镜头拉近到印迹细胞内部，紧密追踪记忆的形成过程。

根据近期发表在《自然》子刊Nature Neuroscience上的一篇研究论文，麻省理工学院（MIT）蔡立慧教授团队首度揭示了在记忆形成的不同阶段，印迹细胞内的遗传物质会发生表观遗传学和基因组3D结构上的大规模变化，这些变化调控了与记忆存储有关的特定基因的表达。

“这篇论文第一次真正揭示了一个神秘的过程，看到不同基因如何被激活，以及调节这些基因表达的表观遗传学机制。”蔡教授说。

为追踪印迹细胞，科学家借助了一种特殊的基因工程小鼠。它们的基因组中带有荧光蛋白标记，当表达与记忆形成有关的基因Arc时，细胞就会发光。

研究人员用轻微的足部电击让小鼠对特定地方产生恐惧记忆，在它们的大脑海马区（对学习和长期记忆至关重要的脑区），就可以看到编码这段记忆的印迹细胞发出了黄色的荧光。随后，研究人员在记忆形成的几小时、几天后，以及记忆被再次激活时，对这些发亮的细胞展开详细分析。

▲小鼠整个大脑的一张切片，可以看到记忆形成和回忆过程中发亮的神经细胞（图片来源：参考资料[1]）

在这段记忆刚形成的编码阶段，他们注意到，细胞核中的染色质结构出现了细微的变化。染色质由DNA长链和蛋白质紧密缠绕形成，当某些区域的表观遗传学修饰发生改变而变得较为松散时，暴露出来的DNA可以让上面的基因容易被“读取”。

但他们惊讶地发现，那些变松散的区域都不是编码基因的片段，而是包含了一些被称为“增强子”（enhancer）的非编码序列。这些序列服务于特定基因，有助于启动基因。

在随后的5天里，也就是记忆巩固的阶段，围绕增强子的染色质3D结构发生了更多变化，许多增强子与它们服务的基因靠得更近了。然而直到此时，细胞内的基因表达并没有如研究人员预想的那样出现显著变化，用第一作者Asaf Marco博士的话来说，这个结果一度让他们感到沮丧。

▲记忆形成过程中，染色质3D结构发生了改变，使得增强子更靠近基因启动表达的位置（图片来源：参考资料[1]）

接下来，研究人员把小鼠放回了最初形成记忆的环境中。当再度激起记忆时，随之而来的是基因表达的激增。被增强子打开的许多基因参与了突触蛋白质的合成，导致神经细胞之间很快形成了更牢固的连接。Marco博士说：“此时我们才意识到，原来之前染色质的结构变化，是细胞为回忆阶段的记忆加强在做准备。”

另一位专家在评论中对记忆的形成过程打了一个比方：“这就像在锻炼之前进行热身，它们（印迹细胞）做好了起跑的准备，于是我们可以启动回忆。”

▲回忆过程中，与记忆储存相关的蛋白质大量产生，神经细胞之间的连接得以加强

Marco博士总结说：“这项研究首次表明，记忆的形成是在回忆阶段由表观修饰启动的增强子刺激基因表达来驱动的。”

研究人员表示，他们希望进一步研究在阿尔茨海默病等造成记忆受损的疾病中，印迹细胞的染色质结构会受到怎样的影响。蔡立慧教授的研究组过去曾发现，在阿尔茨海默病小鼠模型中，影响染色质紧密程度的表观遗传学药物HDAC抑制剂，有助于恢复丢失的记忆。随着科学家们对记忆形成的基本过程有更深的了解，我们距离挽救记忆丧失也有望更近一步。

参考资料

[1] Asaf Marco et al., (2020) Mapping the epigenomic and transcriptomic interplay during memory formation and recall in the hippocampal engram ensemble. Nature Neuroscience. Doi: https://doi.org/10.1038/s41593-020-00717-0

[2] Neuroscientists discover a molecular mechanism that allows memories to form. Retrieved Nov. 10, 2020, from https://news.mit.edu/2020/engram-memories-form-1005