西米普利单抗Ⅲ期EMPOWER-Lung 1研究：PD-L1高表达晚期NSCLC一线治疗或再添新翼

关键词：西米普利单抗；一线

KEYNOTE-024研究是首个将PD-1单抗用于NSCLC一线治疗的III期研究，研究结果奠定了免疫治疗单药用于高表达PD-L1 NSCLC患者的标准治疗地位，今年ESMO上公布的5年随访结果振奋人心，31.9%的5年OS率和26.3个月的中位OS力证免疫治疗对PD-L1 TPS≥50% NSCLC患者的疗效。

紧随其后，另一项聚焦高表达PD-L1 NSCLC的研究同样不容小觑，西米普利单抗对比含铂化疗一线治疗的III期EMPOWER-Lung 1研究同时达到主要和次要研究终点，在PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者中显著改善OS和PFS；即便纳入脑转移患者，且高达74%的化疗组疾病进展患者交叉至西米普利单抗组，OS获益依然显著。

西米普利单抗是在美国获批上市的第三个PD-1单抗，第一个也是唯一一个专门获批用于皮肤鳞状细胞癌（CSCC）的药物。目前，针对西米普利单抗的单药及联合用药临床研究涵盖多种实体瘤，包括非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、甲状腺癌等多个癌种。

2020年4月，西米普利单抗对比含铂双药化疗一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者（PD-L1阳性≥50%）的III期试验宣布达到了总生存期（OS）的主要终点。根据独立中心审查委员会（ICR）建议，由于降低患者死亡风险的效果超出预期，Ⅲ期试验将提前中止并修改试验设计，以使所有参与试验的患者都能接受西米普利单抗治疗。

（来源：ESMO 2020，下同）

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研究设计

EMPOWER-Lung 1研究是一项开放标签、随机、多中心的III期试验，纳入710例不适合手术切除或现有放化疗方案、在接受现有放化疗方案后进展的局部晚期IIIB/C期NSCLC患者，或既往未经治疗的转移性IV期NSCLC患者；所有患者均有PD-L1高表达（≥50%）；控制良好的乙肝/丙肝/HIV、预治疗且稳定的脑转移、鳞状及非鳞状NSCLC患者均可参与试验。

在原本的试验设计中，所有患者被随机分为两组。患者以1:1的比例随机接受西米普利单抗350 mg静脉给药，每3周一次，持续108周；或研究者选择的含铂双药化疗方案，持续4-6个周期（伴或不伴培美曲塞维持化疗）。若任何一组患者病情严重恶化，允许跨组接受治疗。主要终点为患者总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间、生活质量及安全性。

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研究结果

2020年3月进行第二次中期分析时，整体人群中分别有355例和342例患者接受西米普利单抗和化疗治疗。化疗组出现疾病进展的患者中，有73.9%（150/203）接受西米普利单抗交叉治疗；西米普利单抗组出现疾病进展的患者中，有31.6%（50/158）在西米普利单抗治疗基础上加用化疗。

在PD-L1≥50%的意向治疗（ITT）人群中，分别有283例和280例患者接受西米普利单抗和化疗治疗。其中88例在2018年8月前未遵循入组标准进行PD-L1检测，再次检测时呈PD-L1≥50%；475例在2018年8月后遵循入组标准进行PD-L1检测呈PD-L1≥50%。患者基线特征如下表所示。

在ITT人群中，西米普利单抗组和化疗组的中位随访时间均为13.1个月，西米普利单抗组的OS显著增加（22.1 vs 14.3个月），死亡风险降低了32%（HR = 0.68；95% CI：0.53-0.87，p = 0.002)。

在PD-L1≥50%的ITT人群中，西米普利单抗组和化疗组的中位随访时间分别为10.8和10.2个月，OS分别为未达到和14.2个月，前者死亡风险降低了43%（HR = 0.57；95% CI：0.42-0.77，p = 0.002)。

次要研究终点方面，在ITT人群中，西米普利单抗组的PFS显著增加（6.2 vs 5.6个月），疾病进展风险降低了41%（HR = 0.59；95% CI：0.49-0.72，p＜0.001)。

值得一提的是，在ITT人群中，治疗效果存在明显的人种差异，亚洲人群接受西米普利单抗治疗相比化疗并不能降低死亡风险（HR=1.34, 95% CI：0.52-3.42）。

此外，与化疗相比，西米普利单抗治疗显著改善了ORR（36.5% vs 20.6%，p＜0.001）、DoR（21 vs 6个月）和总体健康状况/健康相关生活质量（GHS/HRQoL）评分。

安全性方面，除以往试验中已经确定的不良反应外，本次试验中并未观察到任何额外的严重不良反应。

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研究结论

研究者总结道，EMPOWER-Lung 1研究同时达到主要和次要研究终点，在PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者中相比化疗显著改善了OS和PFS；即便纳入脑转移患者，且高达74%的化疗组疾病进展患者交叉至西米普利单抗组，OS获益依然显著。虽然治疗周期更长，安全性数据和患者报告的HRQoL均支持西米普利单抗具备良好的获益风险比。综上所述，西米普利单抗作为高PD-L1表达的晚期NSCLC患者的一线单药疗法具备相当优异的潜力。

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