【2018-22期】This Week in Extracellular Vesicles / 四六文摘

本周hzangs在最新文献中选取了10 篇分享给大家，其中 6篇提供中文摘要。第1篇文章介绍了传统医药中“当归”对胃癌细胞药物敏感性的调节，一篇传统医药的文章发表在近6分的杂志上，确实不多见，研究中药成分的朋友们可以拿来学习参考；第2篇文章介绍了HPV引起的宫颈癌通过SIRT1抑制AIM2功能，从而抑制免疫反应促进肿瘤增殖，通过携带有AIM2的细胞外囊泡作用于HPV引起的宫颈癌细胞，可以抑制后者的增殖过程，这提供了潜在的治疗手段；第3篇介绍了一种自组装纳米工程囊泡用于药物递送；第5篇文章介绍了基于声学原理的细胞外囊泡分离方法；这周文章虽然分数不高，但是各有特色，也有不错的文章值得大家学习和参考。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载。

DSGOST regulates resistance via activation ofautophagy in gastric cancer.

[Cell Death Dis] IF=5.965 PMID：29844404

当归通过激活胃癌中的自噬来调节其药物抗性。

PS：这是一篇探讨中药成分对胃癌药物耐药的影响及机制的文章。对传统医药成分利用现代生物医学手段分析研究是目前传统医药领域的研究方向之一。很多中医专业的朋友也会从事相似的研究工作。这篇传统医药研究的文章发表在了CDD上，近6分，是一个不错的参考和学习文章，相关领域的朋友可以读读。
Cervical cancer is addicted to SIRT1 disarming theAIM2 antiviral defense.

[Oncogene] IF=7.519 PMID：29844574

宫颈癌是通过SIRT1解除AIM2的抗病毒防御功能。

摘要：哺乳动物细胞配备有抗病毒先天免疫。为了生存和生长，人类乳头状瘤病毒（HPV）感染的宫颈癌细胞必须克服这种宿主防御系统。然而，宫颈癌细胞逃避免疫力的确切机制还不完全清楚。我们注意到Sirtuin 1（SIRT1）在HPV感染的宫颈癌细胞中过度表达，因此假设SIRT1抑制了宿主的抗病毒免疫功能。进一步研究发现在宫颈癌细胞中敲低SIRT1会使癌细胞遭受大量死亡，但是这种效应可以通过恢复SIRT1所逆转。 SIRT1敲低细胞显示出炎症坏死的代表性特征，以及AIM2及其下游与炎性反应有关的基因的高表达。机制上，SIRT1通过降低RELB mRNA稳定性从而抑制NF-κB驱动的AIM2基因转录。有趣的是，SIRT1敲低细胞中的凋亡性死亡信号能够通过携带AIM2炎性蛋白的细胞外囊泡传导至初始宫颈癌细胞。此外，宫颈癌异种移植物的生长受到SIRT1靶向siRNA或SIRT1敲减产生的细胞外囊泡的显着抑制。免疫组织化学分析显示SIRT1表达与宫颈癌的不良临床结果相关。总之，SIRT1使HPV感染的宫颈癌细胞通过消除AIM2炎性体介导的免疫而促进生长。没有SIRT1，由于AIM2炎性体的抑制作用，宫颈癌细胞不能再存活。因此，SIRT1可以成为有效治疗宫颈癌的目标。

PS：HPV是引发宫颈癌的主要因素之一。文章主要研究了HPV诱发的宫颈癌规避自身免疫系统的机制。文章研究发现SIRT1的高表达对一直AIM2发挥免疫调节作用具有抑制性。同时文章发现通过SIRT1低表达细胞来源的细胞外囊泡可以抑制HPV诱发的宫颈癌发展。挺有意思的报道，同时提供了一个HPV诱发的宫颈癌的治疗策略。
Self-Assembly of Extracellular Vesicle-likeMetal-Organic Framework Nanoparticles for Protection and Intracellular Deliveryof Biofunctional Proteins.

[J Am Chem Soc] IF=13.858 PMID：29809001

胞外囊泡样金属有机骨架纳米粒子自组装用于保护在细胞间递送生物功能蛋白。

摘要：通过细胞间递送全身施用的生物功能酶或治疗性蛋白质在各种疾病的治疗性干预中非常重要。然而，由于各种生物屏障，蛋白质降解和变性的易感性，细胞摄取率低以及对胞质溶胶的低转导效率等因素，目前的这一治疗策略面临实质性的挑战。在这里，我们开发了一种仿生纳米颗粒平台，用于全身和细胞内蛋白质的递送。通过生物相容性策略，外源蛋白可以高效率（高达〜94％）和高达约50倍于表面连接所达到的高负载量被装载到金属 - 有机框架（MOF）的基质中，并且这种纳米颗粒可以进一步用细胞外囊泡（EV）膜装饰，效率高达〜97％。体外和体内研究表明，类EV样纳米颗粒不仅可以保护蛋白免受蛋白酶消化，避免免疫系统清除，还可选择性靶向同型肿瘤位点并促进肿瘤细胞摄取并在内化后自主释放游离蛋白。在仿生纳米颗粒的辅助下，生物活性治疗蛋白gelonin的细胞内递送显着抑制体内肿瘤生长并且提升治疗功效14倍。总之，我们的工作不仅提出了构建仿生纳米平台的新概念，而且为系统的细胞内蛋白质递送提供了新的解决方案。

PS：使用细胞外囊泡进行药物或细胞内蛋白的递送是目前研究比较热门的方向之一。在这个方向之下又有几种不同的策略，最主要的两种方法，其一是直接利用细胞产生的细胞外囊泡进行药物或蛋白的负载，其二是利用工程学方法制造大量的细胞外囊泡样的纳米结构用于药物递送。这篇推文所介绍的新方法更像是第二种，即利用工程学方法产生大量的细胞外囊泡。文章介绍的方法主要是通过人工处理产生能够自组装的纳米颗粒再包被细胞外囊泡膜从而产生细胞外囊泡样的纳米结构用于药物递送，实验结果比较理想，实验应用中得到了比较好的结果，感兴趣的可以读读。
Immune stimuli shape the small non-codingtranscriptome of extracellular vesicles released by dendritic cells.

[Cell Mol Life Sci] IF=5.788 PMID：29808415

免疫刺激物对树突细胞释放的细胞外囊泡小非编码RNA转录组的影响和塑造。

摘要：纳米级细胞外囊泡（EV）的释放和摄取是细胞间通讯中高度保守的过程。EV的分子组成以及它们对靶细胞的功能影响都受到细胞激活和分化刺激的调节。 EV被视为细胞内分子组成的微缩体，因此作为疾病的生物标志物而备受瞩目。虽然关于EV相关RNA的研究主要集中在microRNAs上，但EV的转录组由多类具有潜在基因调控功能的小非编码RNA组成。目前还不知道施加于细胞的环境因素是否会诱发广泛的EV相关RNA类别的特定变化。在这里，我们研究了对原代树突状细胞施加免疫激活或抑制刺激是否影响其EV释放的各种小非编码RNA。通过RNA测序和RT-qPCR分析不含核糖核蛋白颗粒的高纯度EV群体的小RNA转录组，我们发现来自树突细胞的EV中包涵的miRNA，snoRNA和Y-RNA种类和含量在免疫刺激条件下发生了特异性变化，而tRNA和snRNA水平受到的影响要小得多。只有部分EV-RNA含量的变化反映了细胞RNA的变化，这促使人们在将EV视为细胞内容物的完全微缩版时要谨慎。通过对从高度纯化的EV获得的RNA的综合分析，我们证明多种RNA类别能够通过EV传递遗传信息。这一研究是揭示这些EV-RNA的功能和生物标志物潜力的前提。

PS：细胞外囊泡能够携带不同种类的RNA参与细胞间通讯。但目前对细胞外囊泡RNA组学的研究还相对较少，特定刺激下细胞外囊泡转录组学变化特点的报道就更是少见了。这篇文章着重研究了在不同免疫刺激的条件下树突状细胞来源的细胞外囊泡小非编码RNA转录组学的变化情况。文章的设计比较严谨，大家可以了解一下。
Rapid Acoustic Enrichment of Extracellular Vesiclesfrom Biological Fluids.

[Anal Chem] IF=6.32 PMID：29806448

基于声学原理从生物液体中快速富集细胞外囊泡。

摘要：细胞外囊泡（EV）已经成为生物标志物的丰富来源，它们能够提供癌症等疾病的诊断和预后信息。目前很有必要对临床队列中的细胞外囊泡内容物进行大规模调查研究，但一个主要障碍是缺乏快速，可重复，高效和低成本的方法来富集细胞外囊泡。在这里，我们展示了一种基于自动声学技术来富集细胞外囊泡，我们称之为声学捕捉。利用这项技术，我们成功地从细胞培养条件培养基，健康志愿者的尿液和血浆中富集了细胞外囊泡。声学捕获的样品含有大小不等的从外泌体到微囊泡的不同亚群的细胞外囊泡，并包含可检测水平的囊泡内微RNA。重要的是，这种方法显示出很高的重现性，并可以产生足够量的囊泡用于下游分析。该技术可以从300μL或更少的样品体积开始富集并得到细胞外囊泡，富集时间依据下游分析的灵敏度一般在30分钟内可以完成。综合起来，声学捕集提供了一种快速，自动化，兼容低起始体积和可靠的方法来丰富生物流体中的细胞外囊泡。因此，它可以作为一种新颖的工具，用于从少量临床样本中从高通量富集细胞外囊泡。

PS：一种新的细胞外囊泡富集方法。该方法是基于声学原理建立的，感兴趣的可以看一下。
Analyses of Intravesicular Exosomal Proteins Using a Nano-Plasmonic System.

[ACS Photonics] IF=6.756 PMID：29805987

使用纳米等离子体元系统分析细胞外囊泡包膜内蛋白. 使用纳米等离子体元系统分析细胞外囊泡包膜内蛋白。

摘要：胞外囊泡（EVs）包括外泌体是从细胞脱落的纳米级膜颗粒，它们含有细胞蛋白质，其内容物可以指导癌症的诊断和治疗。目前关于细胞外囊泡的大多数分析都集中在表面蛋白上，而对囊内蛋白的分析则更具挑战性。在此，我们报告了使用纳米等离子体传感器对泡囊内和跨膜蛋白进行的电生理筛选测定。我们将其命名为iNPS（囊内纳米等离子体系统），该平台使用基于纳米孔的表面等离子体共振（SPR）进行分子检测。具体而言，我们 i）建立了统一的检测方案，以检测囊内和跨膜蛋白;和 ii）工程等离子体激元基板以提高检测灵敏度。由此产生的iNPS能够对EV蛋白敏感（每标记0.5μL样本）和高通量（10 x 10阵列）检测。当应用于监测药物治疗癌细胞的EVs时，iNPS检测揭示药物依赖性独特的EV蛋白特征。我们预计iNPS可能成为细胞外囊泡综合分子筛选的强大工具。

PS：这是一篇介绍细胞外囊泡膜蛋白及囊内蛋白检测新方法的文章，大家可以了解一下，也许以后可能用到的。
EMT induced by EGF and wounding activates hyaluronansynthesis machinery and EV shedding in rat primary mesothelial cells.

[Matrix Biol] IF=7.4 PMID：28043889

由伤口损伤和EGF诱导的EMT激活原代大鼠间皮细胞透明质酸合成及细胞外囊泡的脱落。

摘要：间皮是形成几个体腔内膜的膜。它由简单的鳞状间皮细胞组成，在内部器官之间分泌富含糖胺聚糖的润滑液。这些液体中最丰富的葡糖胺聚糖之一是透明质酸，它是在质膜上合成的，尤其是在培养细胞顶端的丝状伪足上合成。我们最近的研究表明，在体内间皮衬里中发现类似的透明质酸富集的突起，这表明透明质酸在质膜突起中的合成是一个普遍的过程。然而，对于透明质酸受体CD44，间皮衬里表现为阴性，而在许多以前的研究中，培养的间皮细胞已经显示表达CD44。为了进一步探索这些发现，我们通过EGF治疗划伤创伤诱导了原代大鼠间皮细胞中的上皮至间充质转化。令人惊讶的是，结果显示在正常上皮，融合阶段，间皮细胞对于CD44表现为阴性，但是由EGF或创伤诱导的EMT激活了CD44表达和整个透明质酸合成过程。除典型的EMT样形态变化外，还诱导顶端丝状伪足的生长和细胞外囊泡（EV）的出芽。综上所述，本研究结果表明乙酰透明质酸合成机制的激活，特别是CD44的表达与EGF诱导的EMT和间皮细胞创伤密切相关。此外，EMT增强了携带CD44和乙酰透明质酸的细胞外囊泡的分泌。本研究的结果还表明CD44是在组织修复和病理过程中从细胞分泌的细胞外囊泡的潜在标志物。

PS：文章发现EGF或创伤诱导的EMT能够激活间皮细胞CD44的表达以及透明质酸合成途径，并进一步研究证明了这些表达的CD44和透明质酸会被细胞通过细胞外囊泡释放到外界环境，从而揭示了间皮细胞体内受EGF或创伤刺激的调节过程，以及细胞外囊泡中CD44作为标志物的潜力。
Extracellular vesicles in cancer - implications forfuture improvements in cancer care.

[Nat Rev Clin Oncol] IF=20.693 PMID：29795272

癌症中的细胞外囊泡 - 对未来癌症治疗效果改善的影响。

PS：Nature子刊发表的一篇综述，介绍了细胞外囊泡在癌症中的功能作用，本周的推文已经介绍过，这里不再赘述。感兴趣的请点击：Nature子刊综述：癌症中的细胞外囊泡——对未来癌症治疗改善的启示
Response commentary: exosomes vs microvesicles inhematological malignancies.

[Leukemia] IF=11.702 PMID：28776566

回应评论：血液恶性肿瘤中的外泌体与微泡。

PS：一篇短文，讨论了在恶性血液肿瘤研究过程中对细胞外囊泡进行研究时是否应该注意区分外泌体和微囊泡。
Pancreatic cancer-derived exosomessuppress the production of GIP and GLP-1 from STC-1 cells in vitro bydown-regulating the PCSK1/3.

[Cancer Lett] IF=6.375 PMID：29800682

通过下调PCSK1 / 3，胰腺癌衍生的外泌体体外抑制STC-1细胞产生GIP和GLP-1。

PS：胰腺癌外泌体的研究报道，文章介绍了胰腺癌细胞来源的外泌体可以一直STC-1细胞产生GIP和GLP-1，从而诱发胰腺癌相关糖尿病表型。比较经典的外泌体miRNA研究报道。