台湾国立阳明大学杨慕华课题组：肿瘤干细胞样细胞衍生的外泌体激活中性粒细胞促进结肠癌发生

细胞与的细胞相互作用维持组织稳态并促进肿瘤微环境的动态改变。越来越多的证据支持肿瘤浸润性免疫细胞在调节肿瘤免疫中的作用，但特定肿瘤亚群和免疫细胞之间的相互作用是研究较少。来自台湾国立阳明大学杨慕华课题组的研究人员发现，外泌体对肿瘤进展期间影响了结直肠癌干细胞与中性粒细胞间的相互作用，最终导致肿瘤治疗的不同反应性。该研究发表于近期的Journal of Hematology & Oncology杂志上（IF7.333）。

肿瘤是由肿瘤细胞和多种微环境宿主细胞组成的高度异质组织，包括肿瘤浸润性免疫细胞、内皮细胞和成纤维细胞等。由克隆改变和细胞可塑性引起的肿瘤内异质性驱动细胞与细胞间的通信并最终导致肿瘤进展期间对治疗反应的不同。肠上皮是组织成隐窝和绒毛的单层细胞，是成年哺乳动物中最快速更新的组织。虽然干细胞参与维持组织正常稳定更新，但Lgr5 +肠道干细胞（ISCs）中APC的丧失和高脂肪饮食诱导的肠祖细胞的异常扩增会增强早期肿瘤的发展。肿瘤干细胞（CSCs）可能从正常细胞而来，是肿瘤细胞中的一小部分，其干细胞功能负责肿瘤的发生、治疗抵抗和远处转移。ISC特征和CSC特征的表达可以反应患者预后因素，代表了肿瘤患者的不好的临床结果。因此，靶向肿瘤干细胞和宿主相互作用对于对抗肿瘤发展和肿瘤进展是很重要的。

骨髓细胞是抵抗病原体感染的生理屏障，对肿瘤发生和肿瘤转移至关重要。与其他免疫细胞相比，中性粒细胞对于肿瘤起始特别重要，但由于其寿命有限而几乎没有引起人们的注意。中性粒细胞不仅可以通过MMP-9诱导血管生成来支持早期肿瘤发生，而且还通过递送中性粒细胞弹性蛋白酶来加速肿瘤增殖。然而，对于粒细胞生成和中性粒细胞存活的机制研究并不多。

外泌体是由多泡体（MVB）的管腔内囊泡（ILV）产生的微泡，并且可以从几乎所有细胞类型中释放用于细胞间通信。含有粘附分子、胆固醇和核酸的外泌体不同于血小板衍生的微粒，肿瘤外泌体通过器官特异性靶向转移龛的重编程，表明肿瘤外泌体对宿主的具有全身性作用。研究表明，结直肠癌干细胞（CRCSCs）经历了上皮间质转化（EMT），并证明Snail-IL8在肿瘤微环境中引起血管生成。在这项研究中，研究人员揭示了控制CRCSC调节的中性粒细胞扩增的机制，并证明外泌体对肿瘤进展期间CRCSC与中性粒细胞间的相互作用的影响。研究人员将来自鼠结直肠癌（CRC）细胞系CT26的结直肠癌干细胞（CRCSC）扩增为的肿瘤微球体，在同源肿瘤模型检测肿瘤宿主相互作用。结果发现，扩增的CT26微球体显示出干细胞基因表达增加、微球体和克隆形成潜力增强，以及CRCSC特征的升高。通过检测小鼠中的免疫细胞组成，在CRCSC衍生的肿瘤的荷瘤小鼠中观察到CD11b + / Ly6GHigh / Ly6CLow中性粒细胞的全身性增加。在体外观察到CRCSC外泌体的分泌增加，并且通过体内追踪，发现CRCSC外泌体被转运至骨髓。此外，CRCSC外泌体延长了骨髓衍生的中性粒细胞的存活并在中性粒细胞中产生了原始表型。机制上，肿瘤外泌体中的三磷酸RNA通过识别NF-κB信号通路诱导白细胞介素-1β（IL-1β）的表达，以维持中性粒细胞的存活。CRCSC分泌的CXCL1和CXCL2募集CRCSC诱导的中性粒细胞，通过释放IL-1β促进CRC细胞的肿瘤发生。此外，使用Ly6G特异性抗体靶向中性粒细胞可以减弱CRCSC的致瘤性。人类肿瘤标本中，CRCSC信号活跃的CRC患者（Snail + IL8 +）显示出MPO +中性粒细胞的肿瘤浸润升高，并且MPO高表达预测CRC患者的存活率低。该研究阐明了晚期肿瘤进展过程中CRCSC-中性粒细胞的相互作用，针对异常中性粒细胞活化的策略可以对抗CSC相关的恶性肿瘤。

参考文献：Hwang WL, Lan HY, Cheng WC, Huang SC, Yang MH. Tumor stem-like cell-derived exosomal RNAs prime neutrophils for facilitating tumorigenesis of colon cancer. J Hematol Oncol. 2019 Jan25;12(1):10.

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