来自意大利罗马的Sanford Burnham Prebys医学研究所、圣卢西亚基金会和天主教圣心大学的科学家发现，对营养不良性肌肉中释放的细胞外囊泡含量进行药物干预，可以恢复其肌肉再生能力并预防肌肉纤维化。这项发表在《EMBO Reports》上的研究揭示了一种针对杜氏肌营养不良症（DMD）的新治疗方法，DMD是一种无法治愈的肌肉萎缩性疾病，该病的治疗在再生医学领域具有深远的意义。“我们的研究表明，细胞外囊泡是生物活性介质，可以运送药物（即HDAC抑制剂，HDACi）用于治疗DMD。”该研究的通讯作者、Sanford Burnham Prebys医学研究所教授Pier LorenzoPuri博士说，“我们在20年前就发现了这种治疗方法，并完成了所有的临床前工作，从而推进目前针对DMD患病男孩的临床试验。但是，HDACi的治疗受到系统性不良反应的各种限制。”在目前的临床试验中，患有DMD的男孩由于不良副作用的风险，未按最佳剂量接受HDACi治疗。科学家们希望细胞外囊泡局部递送HDACi至营养不良的肌肉，这种生物活性颗粒作为无细胞、非免疫原性、可移植的工具，可以克服长期服用高剂量药物引起的不良副作用。“我们相信使用这种经过药理学处理的细胞外囊泡可以安全地将HDACi之类的药物直接递送至营养不良的肌肉，以获得有益的作用，否则只有在更高的毒性剂量下才能实现相同的反应。” Puri说。细胞外囊泡是生物活性颗粒，这意味着它们在体内具有作用。由于具有治疗潜力，细胞外囊泡最近引起了生物医学界的极大关注。这些粒子包含DNA、RNA或蛋白质形式的信息，并从一个细胞交换到另一个细胞。这些颗粒含量的变化会导致营养不良性肌肉细胞之间的通讯障碍，并改变其生物行为。在这项研究中，科学家发现可以纠正这些含量变化，以恢复营养不良性肌肉细胞之间的生理联系。
图：HDAC抑制剂处理后的DMD肌肉中的FAP细胞释放细胞外囊泡，囊泡中的microRNA通过调节DMD发病机制中的各个方面而带来治疗作用。课题组先前的研究表明，随着DMD的发展，称为纤维脂肪形成祖细胞(FAP)的特殊肌肉愈合细胞被破坏，并开始促进肌肉消减和纤维化。研究团队怀疑，FAP和肌肉干细胞之间的交流改变（可能通过细胞外囊泡）可能是发病原因。为了回答这个问题，该研究的第一作者MartinaSandonà博士和她的同事们进行了一系列实验，其中包括来自DMD患病男孩的肌肉活检，他们参加了HDACi治疗的临床试验，小鼠DMD模型也用于研究中。科学家能够证明，随着DMD的发展，通过细胞外囊泡进行的细胞通讯随着时间的推移而逐渐改变，从而削弱了DMD肌肉的再生潜力。重要的是，研究人员证明了用HDAC抑制剂纠正细胞外囊泡的含量可以激活肌肉干细胞并促进再生，同时减少纤维化和炎症。该研究的共同通讯作者、圣卢西亚基金会团队负责人、天主教圣心大学终身教授ValentinaSaccone博士说：“我们的发现可能会扩展到其他疾病，将药理化的细胞外囊泡用作再生医学的一般治疗工具。这些颗粒还可以用作其他治疗的辅助方法，例如基因或细胞疗法。”对于患有DMD的人及其家人来说，还需要更快的治疗。这种遗传病是由于肌营养不良蛋白缺乏引起的，肌营养不良蛋白是一种增强肌肉并导致进行性肌肉变性的蛋白质。DMD主要影响男孩，症状通常出现在3到5岁之间。随着医学进步，DMD儿童现在通常可以生存到十几岁到30多岁，但是仍然需要有效的治疗方法。“对于DMD患者及其家人，新研究给他们带来了更美好的希望，”Parent Project Italy的创始人Filippo Buccella说。过去20年来，Puri的研究团队一直为他们提供支持。“这项研究发现了一种有前途的DMD新治疗方法，使我们离治疗方法更近了一步，该方法可以帮助儿童尽可能长时间地保持肌肉力量并维持较好的生活质量。”肌肉萎缩症协会的首席研究官Sharon Hesterlee博士说：“我们治疗DMD的选择越多越多，因为结合不同作用机制的各种药物可能更有效。Puri博士的研究展示了一种独特的方法，可以证明不同药物的互补可以更好地实现疾病治疗。”参考文献：Sandonà M, Consalvi S, Tucciarone L,et al. (2020) HDAC inhibitors tune miRNAs in extracellular vesicles of dystrophic muscle-resident mesenchymal cells. EMBO Rep 21(9):e50863.
