健康长寿的密码，并不是饿肚子受罪！Nature最新研究：只需少吃宵夜，便可延寿18%
近日，一项由美国哥伦比亚大学进行的研究成果，发表在顶级学术期刊《Nature》上：
这项研究发现了一种全新的能够延长果蝇寿命（lifespan）和健康寿命（healthspan）的饮食方式，并初步探究出了其背后的分子机制[1]。
禁食延寿
实验中，研究人员测试了4种不同的果蝇进食方案。
第一种：24小时无限制自由进食，作为对照组（Ad lib）；
第二种：标准12:12限时进食方案，白天12小时进食，晚上12小时禁食；
第三种：隔日禁食方案，先禁食24小时，随后的1-2天可以自由进食；
第四种：即本次研究全新提出的间歇性限时禁食方案（iTRF），第1天从光照开始出现后6个小时内随意进食，然后禁食18小时；第2天作为恢复日，基本上全天无限制自由进食；如此2天作为1个周期，循环往复。
结果发现：标准12:12限时禁食方案相较对照组，并没有明显延长寿命；而隔日禁食方案反而缩短了寿命。
唯有iTRF，使得雌性果蝇平均延寿18%，雄性果蝇平均延寿13%。
但研究也发现，iTRF需要从成年期一直坚持方可有效，待到老年再想亡羊补牢，显然为时已晚。
除了显著延长寿命，iTRF还延长了健康寿命，改善多种衰老表现，不仅“延年”还可“益寿”：
· 维持神经-肌肉功能：
相较对照组果蝇，进行iTRF的果蝇与年龄相关的攀爬能力下降明显延缓。
· 衰老相关蛋白质堆积减少：
进行iTRF的果蝇相较对照组，p62和多聚泛素等与衰老相关的蛋白质堆积较少。
· 预防老年“肠漏症”：
iTRF的果蝇，其肠道功能指标（肠道干细胞正常功能、肠道完整性、肠道微生物负荷）均更为健康；且研究者通过实验证实，iTRF所带来的抗衰益处与肠道微生物无关。
昼夜节律
观察到了令人振奋的结果，一流科学家自然要去思考这一结果的原因是什么？
众所周知，热量限制（CR）一直是饮食延寿的“金标准”。那么，iTRF是否是通过减少了总摄食量达到CR，而起到的延寿效果呢？
答案是否定的。研究者通过测定果蝇摄食量发现，进行iTRF的果蝇，在第2天自由进食的恢复期，会和减肥的你一样“报复性进食”；相对于对照组自由取食的苍蝇，48小时内的总摄食量有增无减。
科学家又考虑了另外两种，目前公认能够延长果蝇寿命、与食物营养成分比例相关的饮食方式：饮食蛋白质限制（DR）和抑制胰岛素样（IGF）信号。
却再次通过实验研究一一排除，且发现iTRF与DR造成延寿可能存在“叠加效应”；这些结论表明，iTRF延寿机制独立于既有的果蝇饮食方式延寿机制。
排除了总摄食量和营养成分的影响，iTRF中的唯一变量只剩下进食时间，于是研究者们假设，是昼夜节律对果蝇寿命产生了益处。
于是，研究主要方向转变到了iTRF对“生物钟”基因表达的影响：
图注：正常“生物钟”基因转录模型的核心构件：Tim和Per在夜间高表达，Clk在日间高表达，以此维持正常昼夜节律
通过定量实时PCR测定发现，iTRF后的果蝇日间表达Clk、夜间表达Tim和Per的峰值均有所提高。这证实iTRF后的果蝇更加“顺应天时”，强化了正常昼夜节律。
加上后续的基因编辑验证，科学家们作出判断：要想得到iTRF引发的延年益寿效应，需要功能正常的“生物钟”和夜间禁食来介导，两个条件缺一不可。
激活自噬
功能正常的“生物钟”，除了极少数基因变异的果蝇外，其他大部分果蝇都有，没啥稀奇；仅凭夜间禁食如何就能做到实现果蝇的健康长寿？
研究者们把目光锁定在了和抗衰长寿有关、和昼夜节律有关、也和前述提及其他延寿饮食模式（CR/DR/抑制胰岛素信号）都有关的细胞分子机制——自噬（autophage）。
图注：图源自同刊发表针对本研究的评论文章[2]，红圈处为一明显错误，箭头上下标反，减少胰岛素信号将增强自噬
果蝇自噬所需的两种核心组件Atg1和Atg8A（与哺乳动物ULK1和LC3同源），其表达亦遵循昼夜节律，在夜间才能达到峰值。
果不其然，研究者们敲除了Atg1、Atg8A的表达后，iTRF不再能让果蝇延年益寿。而过度表达Atg1和Atg8A，果蝇无需禁食，也能做到像iTRF一样的延长寿命、改善衰老症状。
时光派点评
至此，一个完整的科研故事就可以串联起来讲了：夜间禁食可以通过激活自噬，让果蝇的寿命延长，并且改善神经、肌肉、肠道等器官组织的衰老表现。
写到这里，笔者已经预计到又要有读者要发出天问：我又不是果蝇，针对果蝇的研究怎么能为我有用？
但不容忽视的是，研究中提及的“生物钟”和自噬相关组件，人和果蝇差异不大[3,4]。昼夜节律在进化上高度保守，你、我、乃至地球上其他的动植物，似乎并无二致。
此外，亦有不少针对人类的流行病学调查发现，夜间进食会对人类造成各种各样的健康损害。
所以，与其费尽心机去寻觅诸如亚精胺一类的自噬激活剂，以求延年益寿，不如先试着放下手里的夜宵。
不过，此项研究倒是给我们留下了一扇畅想未来的窗口：也许不久的将来，我们能够通过药理学手段调控夜间自噬——服下一颗灵丹妙药，吃嘛嘛香，照样健康长寿。
—— TIMEPIE ——
参考文献
[1] Ulgherait, M., Midoun, A.M., Park, S.J. et al. Circadian autophagy drives iTRF-mediated longevity. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03934-0
[2] Stephen L. Helfand & Rafael de Cabo. Evidence that overnight fasting could extend healthy lifespan. Nature 598, 265-266 (2021). doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-01578-8
[3] Kloss, Brian; Jeffrey L. Price; Lino Saez; Justin Blau; Adrian Rothenfluh; Cedric S. Wesley; Michael W. Young (1998). The Drosophila Clock Gene double-time Encodes a Protein Closely Related to Human Casein Kinase Iε. Cell. 94 (1): 97–107.
[4] Hansen, M., Rubinsztein, D. C. & Walker, D. W. Autophagy as a promoter of longevity: insights from model organisms. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 19.