赛诺菲IL-33抗体哮喘II期研究积极结果的背后：看似成功，前景不明
6月21日，赛诺菲和再生元共同宣布，抗白细胞介素-33（IL-33）抗体REGN3500治疗中重度哮喘的临床II期概念验证试验到达主要终点和次要终点，显著改善了肺功能。
该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、为期12周的概念验证试验，共纳入了296例中重度哮喘患者，这些患者对皮质类固醇（ICS）和长效β-激动剂（LABA）的标准疗法反应不佳。患者被随机分为四个治疗组：REGN3500+安慰剂、REGN3500 + Dupixent（dupilumab），Dupixent+安慰剂、安慰剂。所有患者均在试验前接受氟替卡松/沙美特罗作为ICS / LABA维持治疗。该研究达到了首要终点，即REGN3500单药对照安慰剂组对哮喘控制减少（loss of asthmacontrol，LOAC）的改善，同时也达到了次要终点，即为REGN3500单药对照安慰剂组对肺功能的改善（FEV1）。
安全性方面，各组的不良事件（AEs）发生率为：REGN3500组中为61.6％，REGN3500 + Dupixent组中为66.2％，Dupixent组为56.8％，安慰剂组为64.9％。由试验中严重AE或AE导致治疗中断的发生率低。此外，结果还显示REGN3500针对嗜酸性粒细胞水平≥300个/mL的患者人群获益最大。
在所有终点对比中，从数字上比较REGN3500治疗组均逊于Dupixent单药治疗组，但该研究未体现出统计学差异。此外REGN3500+Dupixent联合治疗组较Dupixent单药组也没有显示额外的获益。进一步的详细数据将在后续的医学会议上展示。
REGN3500是赛诺菲与再生元共同开发的一种全人源抗IL-33单抗药物。IL-33被认为在治疗Th1型和Th2型炎症中起关键作用。REGN3500正在哮喘、慢性阻塞性肺疾病、特应性皮炎等适应症中进行II期临床研究。特应性皮炎试验有望在明年发表数据。
再生元总裁兼首席科学官George D. Yancopoulos博士说“这项试验表明，REGN3500可能为患有哮喘的患者提供一种替代的靶向治疗方法，我们期待与赛诺菲合作，通过我们的哮喘临床试验计划推进REGN3500，并继续我们正在进行的特应性皮炎和慢性阻塞性肺病的试验。”
赛诺菲免疫炎症开发负责人Steve Pascoe博士称，“哮喘是一种异质性疾病，并不是每个人有相同的病程。因此评估具有独特和新型机制的疗法——如抗IL-33是有价值的。我们将继续REGN3500在特应性皮炎和COPD中的研究，通过评估这些研究的结果以及在哮喘中的发现，确定这种疗法的最佳推进路径”。
外部反应
尽管没有公布相似的数字，但这一结果仍对IL33开发的前景蒙上了阴影：首先REGN3500单药效果并不比已获批的Dupixent更好，甚至有可能在更大规模的研究中得到劣效的结果；而此前被寄予希望的通过两种机制联合产生更大效应的设想也在此研究中落空。REGN3500的优势人群——嗜酸性粒细胞水平≥300个/mL患者也已经包含在Dupixent的获批目标人群之中。由此，IL33在哮喘领域的定位存疑。
Jefferies pharma 分析师Peter Welford在周五提醒投资者，“这项II期概念验证试验的结果表明，IL-33单药治疗效果不如Dupixent，并且将IL-33添加到Dupixent中没有获益。如果这些结果在更大规模的研究中被证实，那么IL-33类在哮喘治疗中的作用可能有限。”
该结果公布后，同样开发IL33抗体etokimab的AnaptysBio公司股票应声下跌15%。Etokimab是AnaptysBio公司的先导项目，目前正在开展特应性皮炎的IIb期研究，预计今年年底公布结果。Stifel的Derek Archila于周五下调了该公司的评级，将目标价格调低了40％至74美元，因为对etokimab未来可能击败Dupixent缺乏信心。分析师写道，研究结果表明，AnaptysBio的药物“落后于Dupixent数年”。
其他分析师在没有详细数据的情况下，对AnaptysBio的评价中性偏谨慎，提出REGN3500和etokimab可能存在显著差异的可能性。Cantor Fitzgerald分析师Eliana Merle对投资者写道：“我们谨慎地解读AnaptysBio的etokimab，并不清楚REGN3500和etokimab是否达到了相当的IL-33抑制水平”。
个人解读
IL-33于2005年克隆出来，初期被归属为Th2偏好因子，因其受体IL-33R（ST2， ST2L， T1，Fit-1，DER-4，IL-1R4）主要表达于Th2细胞和MastCell，其功能与粘膜紧密相关。小鼠注射IL-33会引起Th2因子释放，如IL-4，IL-5和IL-13，可以认为IL-33是IL-4、IL-5和IL-13的上游因子。IL-33现在是归属入IL-1家族。一般来说，IL-1家族为促炎症因子，调节固有免疫，可以调控局部急性炎症，在严重病理状态下调节系统性炎症。
Dupixent同为赛诺菲/再生元开发的抗IL-4/IL-13抗体，已获得FDA批准用于治疗成人中重度特应性皮炎（湿疹）和哮喘相关适应症。2017年上市以来增长强劲，2018年收入7.88亿欧元（约9.22亿美元），EvaluatePharma预测2024年销售额达到80.58亿美元。
此次REGN3500的II期设计为四组对照，鉴于IL-33作为IL-4、IL-13的上游分子，研究人员考虑同时阻断不同机制加强协同作用，因而设计了联合给药组还可以理解，但又为何要自己打自己的核心明星产品，设计两个单药组PK？Dupixent的物质专利最早2027年到期，似乎尚未到产品迭代推新的时候。另一方面与安进的专利诉讼（US-08679487）虽然尚未尘埃落定，但也不应该是主要的影响因素。
针对REGN3500此次欠佳的II期数据表现，外部似乎对 IL-33的前景生出疑虑。正如赛诺菲Steve Pascoe博士所说，基于疾病的异质性，患者之间对不同免疫疗法的应答必然有差异，可以设想会有部分患者可能用过现有的炎症疗法都应答不佳，从而需要的新机制的药物来补充，满足这部分临床需求。这让我想到了类风湿关节炎领域同为上游机制的CTLA-4疗法阿巴西普。在TNFα取得巨大成功的情况下，阿巴西普给医生的印象是“起效较慢”，临床定位于TNFα无效的患者。BMS曾主打“温和、平衡”的策略，强调阿巴西普这一上游分子的安全性，针对体弱老年患者更有优势；阿巴西普后期与修美乐头对头的AMPLE研究做出了非劣的结果，治疗地位上升并逐渐向一线生物制剂移动，在新的生物标记物方面持续探索也取得了一些进展。
哮喘领域已有3个IL-5(R)单抗和Dupixent获批，但定位相似，都是针对重度的嗜酸性粒细胞哮喘。IL-33或许可以跳出来回看哮喘的整体治疗谱，另辟蹊径探索尚空白的临床需求；另一方面如果能找到合适的标记物，也类似中奖了。
