《自然》：用魔法打败魔法！科学家发现大多数新生肿瘤会自然消亡，原因竟是生存能力竞争不过突变后的正常细...

我们常说癌症是一种基因病。癌细胞始于基因突变，就说基因突变是癌症发生的最大幕后推手也不为过。

然而水能载舟亦能覆舟，或许大家都以为对抗癌症主要靠免疫，然而本周《自然》杂志发表的一项研究显示，癌细胞，正是死于竞争不过出现了突变的正常细胞！

来自英国的科学家们发现，其实食道中形成的大多数新生肿瘤会自然消亡，而且并非由于免疫细胞的参与，反而是因为在生存能力上无法与邻近的突变正常上皮细胞相比[1]。

这真的可以说是，用魔法打败魔法了！

其实呢，很多致癌基因突变在表型正常的人类上皮中都是非常常见的，甚至有些突变在正常组织中比癌组织中还多。这就不由得人不怀疑，这些看似促癌的基因，在正常组织中反而可能具有抗癌的功效。

研究者们选择在小鼠自发性食管癌模型中进行实验。他们在小鼠的饮用水中添加了二乙基亚硝胺（DEN），DEN是一种存在于香烟烟雾中的诱变剂，能够诱导小鼠食管上皮发生多种突变。（所以不要再抽烟了！）

研究者从DEN给药10天后开始观察小鼠食管上皮，并持续检测直到1年后。令人惊讶的是，在第10天，研究者们就在食管中检测到了数百个“微肿瘤”，大小只有30μm，含有约20个细胞，并且表现出一定的组织异常。这些微肿瘤中，约有35%表现出了一定的新血管生成的迹象。

然而，在接下来的几个月中，肿瘤数量迅速减少，最终表现出显著的转化特征。也就是说，大多数的新生肿瘤在形成之后很快就消失了。

第10天食道中出现了大量的微肿瘤，但在随后逐渐消失

那么最终成为大魔王的，和那些早早消失的肿瘤，到底有什么区别呢？

研究者们对10天和1年两个时间点的病变组织进行了深度外显子组测序（236x），在141个肿瘤中鉴定到了192个与上皮癌发生有关的突变，但是无论突变类型还是突变谱都差别不大。

至于具体的突变基因，第10天的癌组织中，Notch1和Trp53明显更多，1年后的癌组织中Atp2a2、Notch1、Notch2、Chuk和Adam10更有优势。尤其是Atp2a2和Notch1，这两种突变主导了肿瘤的发展。

由此可以发现，新生肿瘤和那些长久存在的肿瘤在基因上还是存在一定不同的，这或许就是它们能否生存的关键。

不同时间点的癌组织中优势突变有区别

研究者们尝试分析了新生肿瘤消失的原因。

在新生肿瘤中没有发现凋亡相关蛋白标记，而且正常组织和癌细胞的分裂速率也是一样的，这说明新生肿瘤消失并非是因为生长速度跟不上或者死得太快。

那么免疫呢？虽然研究者们也偶然观察到了免疫细胞与新生肿瘤存在“亲密接触”，但是免疫细胞的密度和分布模式与周围的正常组织并没有区别；而且在缺乏抗肿瘤免疫的特殊小鼠中，肿瘤形成和消失的速率也与正常无异。

显然免疫并不像我们认为的那样，并不参与早期肿瘤的清除。

感觉卡关了啊。

这里让我们先暂时换换思路，来了解一下食管上皮的动态吧。

食管上皮由连续分裂的单个基底层祖细胞组成，祖细胞分裂产生祖细胞和分化的自细胞，子细胞离开基底层迁移至组织表面。祖细胞和分化细胞一般以相等的概率产生，但是有些突变可能会增加祖细胞产生的可能性，这样的突变细胞就会具有更强的竞争力，会“消灭”邻近的弱势细胞。

咦，既然上皮组织中细胞们的生存竞争如此激烈，那么会不会存在那种，癌细胞打不过正常细胞被干掉的情况呢？

研究者们对第10天肿瘤附近的正常上皮组织进行了深度外显子组测序（220x），居然同样检测到了大量的突变，而且突变类型和突变谱与癌细胞非常相似，Notch1、Trp53、Fat1最多，尤其是Notch1最为常见，在24-44%的正常细胞中都存在。

后续的持续对比分析显示，Notch1突变在正常组织更多，而Atp2a2突变在肿瘤中更普遍，这种差异随着时间的进展越来越显著。显然，突变让一些正常细胞比癌细胞还“能打”。

虽然目前还不确定这种竞争机制是否也同样存在于人类中，但是Notch1突变同样是人类正常食管上皮中常见的突变，与小鼠体内相似的微肿瘤也能够在健康人的食道中找到，说明人体也具有类似的机制是很有可能的。

至于其他上皮组织，例如皮肤、子宫内膜、肺、结肠等中是否也成立，就还需要后续的研究了。

今天这项研究可让奇点糕大呼神奇，突变是癌症的潜在起源，但也能通过消除微肿瘤来抑制癌症的发生，生命的确是太神奇啦。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-021-03965-7#Abs1

本文作者 | 代丝雨