特定肠道益生菌或可优化癌症免疫治疗的效果

肿瘤免疫治疗被认为是近几年来癌症治疗领域最成功的方法之一，免疫检查点抑制剂治疗就是其中一种。通俗来说，免疫细胞会产生抑制自身的蛋白小分子，肿瘤细胞利用这种机制，抑制免疫细胞，从人体免疫系统中逃脱存活下来。免疫检查点抑制剂类药物，可解除这种抑制作用，让免疫细胞重新激活工作，消灭癌细胞。免疫检查点抑制剂分为CTLA-4单抗和PD-1/PD-L1单抗两种。免疫检查点抑制剂治疗可以持久缓解一半以上的转移性黑色素瘤患者，提高患者的存活时间；然而，仍有大量的患者不能从免疫检查点抑制剂治疗中受益，有的人甚至遭受严重的自身免疫性不良事件，包括皮炎、结肠炎、肝炎和下垂体炎等等。因此，研究人员试图鉴定那些影响免疫检查点抑制剂治疗效果的宿主或肿瘤特征。肿瘤突变、基因表达和蛋白表达、肿瘤相关的树突状细胞和T细胞浸润、外周淋巴细胞/单核细胞/嗜酸性粒细胞的水平与免疫检查点抑制剂治疗的效果有关，但是迄今为止，没有方法可以调节这些因素以提高对免疫检查点抑制剂治疗的反应。

越来越多的证据表明肠道菌群可以影响和调节宿主的免疫反应。在小鼠模型中，肠道菌群组成是决定免疫检查点抑制剂治疗效果的主要因素。无菌的或抗生素处理的荷瘤小鼠对免疫治疗没有反应。给B16黑色素瘤荷瘤小鼠补充双歧杆菌可以提高肿瘤相关树突状细胞抗肿瘤免疫基因的表达，增强抗PD-L1免疫治疗的反应。此外，肠道共生菌多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotamicron）或脆弱拟杆菌（B. fragilis ）对于抗CTLA4抗体对抗B16黑色素瘤疗效是必需的。树突状细胞和T细胞与这些细菌混合在体外可以增加T细胞干扰素γ的产生，在体内可增加肿瘤生长的抑制。在这些研究中，肠道细菌均诱导抗黑色素瘤的树突状细胞和T细胞的成熟。

关于肠道菌群与免疫治疗转移性黑色素瘤的效果之间的关系在人体内还鲜有报道。近日，一项发表在《Neoplasia》杂志上的前瞻性研究首次报道了肠道菌群在影响免疫检查点抑制剂治疗转移性黑色素瘤患者疗效中的作用。

研究人员招募了39名转移性黑色素瘤患者，分别接受以下四种免疫检查点抑制剂治疗中的一种：ipilimumab（CTLA4单抗）、nivolumab（PD-1单抗）、ipilimumab+nivolumab或pembrolizumab（PD-1单抗）；并且在实施免疫检查点抑制剂治疗之前收集患者的粪便样本，以分析那些对免疫治疗有反应和无反应的患者的肠道菌群的差异。其中，24名患者对免疫治疗有反应，而15名无反应；对于接受ipilimumab和nivolumab联合治疗的患者，16名有反应，8名无反应；对于接受pembrolizumab治疗的患者，6名有反应，7名无反应；各有1名患者接受ipilimumab或nivolumab治疗，均表现为有反应。比较患者在接受免疫治疗以前的肠道菌群发现，对免疫治疗有反应的患者肠道中的粪拟杆菌（B. caccae）和副血链球菌（Streptococcus parasanguinis）明显高；对于接受ipilimumab和nivolumab联合治疗有反应的患者肠道中硬壁菌门的成员普氏栖粪杆菌（Faecalibacterium prausnitzii）和Holdemania filiformis以及拟杆菌门的成员多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotamicron）明显高得多；而对于接受pembrolizumab治疗有反应的患者肠道中Dorea formicigenerans菌明显高得多。

比较患者的肠道菌群基因组成的差异发现，对免疫治疗有反应的患者参与脂肪酸合成的细菌酶明显高，而对于接受ipilimumab和nivolumab联合治疗有反应的患者参与肌醇磷酸代谢的细菌酶明显高得多。肠道代谢组分析表明对免疫治疗有反应的患者腰果酸（anacardic acid）的水平明显高；腰果酸可以刺激中性粒细胞和巨噬细胞，巨噬细胞/树突状细胞的激活可以增强肿瘤中T细胞的补充，最终提高免疫治疗的效果。事实上，在一些动物模型试验中已经证明腰果酸具有抗肿瘤的效果。

这是首次在人体内报道接受抗PD1和抗CTLA4联合免疫治疗以及单独接受抗PD1免疫治疗的患者的肠道菌群谱，表明存在一些特定的肠道细菌的患者会对癌症免疫治疗产生较好的反应。一些数据表明肠道细菌诱导的免疫效应依赖于癌症治疗的特定类型。另一方面，肠道共生菌淤泥真杆菌（Eubacterium limosum）可以保护成年造血干细胞移植患者免于复发，表明肠道菌群可能具有抗肿瘤免疫增强的效果。本研究发现四种参与调节免疫治疗反应的特定肠道细菌：拟杆菌属细菌以前报道可以增强小鼠的抗CTLA4免疫治疗的疗效，被认为是直接接触和刺激宿主的树突状细胞和T细胞；本研究中发现的在抗PD1和抗CTLA4联合免疫治疗有反应的患者肠道中富集的Bacteroides thetaiotamicron可能也通过类似的免疫机制发挥作用。此外，一些硬壁菌门梭菌目的细菌成员（Faecalibacterium prauznitzii, Holdemania filiformis和D. formicigenerans）与免疫检查点抑制剂治疗的疗效有关。最近的一项研究也表明肠道Faecalibacterium prausnitzii菌可以增强抗PD1治疗的临床效果，Faecalibacterium菌水平高的患者肿瘤CD8+ T细胞的数量也较高。

这一初步结果还不能明确的建立肠道细菌与免疫检查点抑制剂治疗疗效之间的因果关系，还需要更大样本的调查和后续的临床研究。研究表明，肠道中存在的某些特定的细菌会优化免疫检查点抑制剂的抗癌效果，这些细菌能够刺激免疫系统，从而帮助其提高对癌细胞的杀伤能力。在未来，我们可能可以通过调节肠道菌群来优化癌症患者对免疫治疗的反应，进一步提高癌症患者的存活率。