张小田教授：“胃”来可期，2020胃癌免疫治疗的收获与思考
胃癌是世界范围内死亡率最高的恶性肿瘤之一，我国更是胃癌大国，大多数患者确诊时已为局部进展期或晚期，既往化疗是主要的治疗方式，抗人表皮生长因子受体-2（HER2）治疗改善了HER2过表达或扩增患者的预后，但在胃癌患者中仅有约10%~20%的患者为HER2阳性。近年来，免疫治疗在胃癌领域不断探索，随着循证证据的积累，免疫治疗逐步探索迈入了一线治疗，如何排兵布阵优化治疗策略，更好地基于生物标志物筛选治疗获益患者人群并预测疗效已成为当前研究的主要内容。本文回顾了2020年胃癌免疫治疗的研究进展，梳理研究结果，解析热点话题，以期为未来临床研究的深入开展、临床实践的方案制定提供思路和建议。
张小田 教授
医学博士，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
主任医师，教授，博士生导师
北京大学肿瘤医院国际合作交流部副主任，内科教研室副主任
中国临床肿瘤学会青年专家委员会主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会秘书长
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
中国老年学会老年肿瘤专业委员会胃肠分委会常务委员
希望的曙光中
免疫治疗一线探索
1.1 KEYNOTE-062研究亚组分析
今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，KEYNOTE-062研究分别公布了亚洲亚组和肿瘤突变负荷（TMB）亚组的结果。这项比较帕博利珠单抗单药组、帕博利珠单抗联合化疗组以及化疗组三组一线治疗HER2阴性、PD-L1 CPS≥1的转移性或不可切除的胃腺癌/胃食管结合部腺癌患者的临床研究，在2019年ASCO年会上报道的数据显示，对于PD-L1 CPS≥1的患者，帕博利珠单抗单药治疗的总生存（mOS为10.6个月对11.1个月）不劣效于化疗；CPS≥10的患者更是有6.6个月的OS获益（17.4个月对10.8 个月）。
今年ASCO年会上报道了亚洲亚组的数据，结果显示，对于CPS≥1[mOS为22.7个月（14.3-28.5）对13.8个月（10.5-16.9）]和CPS≥10 [mOS为28.5个月（17.2-NR）对14.8个月（11.0-19.4）]的患者，帕博利珠单抗单药治疗较化疗有更长的生存优势（图1）。横向比较亚洲人群和总人群的数据我们可以发现，帕博利珠单抗单药治疗亚洲患者的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）均优于总人群，在CPS≥1的患者中，亚洲患者和总人群的PFS分别为4.1个月（95% CI 2.2-7.2）和2.0个月（95% CI 1.5-2.8），ORR分别为22.6%和14.8%。在CPS≥10的患者中，亚洲患者和总人群的PFS分别为7.2个月（95% CI 2.9-10.6）和2.9个月（95% CI 1.6-5.4），ORR分别为26.9%和25%（图2）。
图1 KEYNOTE-062研究亚洲亚组的OS数据
图2 KEYNOTE-062研究总人群和亚洲亚组的研究数据
TMB亚组结果显示，TMB≥10 mut/Mb的患者，接受帕博利珠单抗单药治疗较化疗组具有明显的OS获益，单纯比较数据，TMB≥10 mut/Mb的患者较TMB＜10 mut/Mb的患者ORR更优。这一结果和去年公布的MSI-H亚组数据提示，TMB高和MSI-H是除了PD-L1阳性之外的帕博利珠单抗单药获益的优势人群。
1.2 ATTRACTION-4研究
再看聚焦亚洲人群的ATTRACTION-4研究，本次ESMO年会上公布了第二部分双盲的III期研究结果。这项探索纳武利尤单抗联合替吉奥+奥沙利铂（SOX）或卡培他滨+奥沙利铂（CapeOX）一线治疗晚期胃癌有效性和安全性的研究发现，相较于安慰剂联合化疗，纳武利尤单抗联合化疗的PFS显著改善（mPFS为10.45个月对8.34个月，HR 0.68，95% CI 0.51-0.90），但二者的OS相近（mOS为17.45个月对17.15个月，HR 0.90，95% CI 0.75-1.08）（图3）。联合治疗的ORR显著高于化疗组（57.5%对47.8%，P=0.0088），反应持续时间（DOR）为12.91个月（95% CI 9.89-16.56）对8.67个月（95% CI 7.20-11.37）。安全性可控。
需要注意的是，ATTRACTION-4研究针对的是全人群，并未进行分子标志物分层。但在亚组分析时，PD-L1 TPS≥1%和<1%的两组OS分别为16.56月及18.33月，考虑到两组后续接受免疫治疗的比例分别为11%及27%，针对此特殊人群，一线化疗联合免疫较单纯化疗的总生存受益尚存争议。特别是借鉴到KEYNOTE-062亚洲人群亚组在PD-L1 CPS≥1及≥10亚组，帕博利珠单抗单药均优于化疗，OS分别为22.7个月对比13.8个月和28.5个月对比14.8个月，而KEYNOTE-062的亚洲人群以日本人群为主。对于此类人群，一线治疗的三种模式，免疫检查点抑制剂单药、单纯化疗及联合治疗有可能分别适用于不同人群。
图3 ATTRACTION-4研究第二部分的PFS和OS结果
1.3 CheckMate-649研究
同样是在ESMO年会上，探索纳武利尤单抗联合化疗对比化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管结合部癌/食管腺癌的CheckMate-649研究公布的数据显示，其主要终点在PD-L1 CPS≥5的人群中，纳武利尤单抗联合化疗较化疗的OS更优（mOS为14.4个月对11.1个月，HR 0.71，98.4% CI 0.59-0.86，P＜0.0001）（图4）。这一OS获益趋势同样体现在CPS≥1和所有随机化患者中，但两者并非主要研究终点，未进行alpha值的分配。联合治疗在CPS≥1和所有随机化患者中均可带来PFS的获益趋势，且在CPS≥5患者中具有统计学意义（mPFS为7.7个月对6.0个月，HR 0.68，98% CI 0.56-0.81，P＜0.0001）。
图4 CheckMate-649研究中PD-L1 CPS≥5人群的OS结果
1.4 JAVELIN Gastric 100研究
对于免疫治疗在一线维持治疗中的地位，今年在美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上公布的JAVELIN Gastric 100研究结果也给出了答案。研究设计为接受12周一线含奥沙利铂诱导化疗后未进展的患者，随机按1：1分别接受avelumab或继续化疗维持。研究结果显示，不管是全部的随机化患者还是PD-L1 TPS≥1%的人群，单药avelumab一线维持治疗晚期胃或胃食管交界腺癌较化疗均未改善OS（图5）, 但探索性分析显示PD-L1 CPS≥1的患者中，avelumab治疗有延长OS趋势。
A.
B.
图5 JAVELIN Gastric 100研究中ITT人群（A）和PD-L1 TPS≥1%人群（B）的OS结果
2.1 EPOC1706研究
免疫联合靶向治疗是目前多个瘤肿的研究热点，ASCO-GI公布的EPOC1706研究即探讨了仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线或二线治疗晚期胃癌的有效性和安全性。研究的主要终点ORR为69%（95% CI 49-85），其中，一线治疗患者的ORR为71%，CPS≥1亚组的ORR达84%，CPS≥10亚组的ORR达100%。而疾病控制率（DCR）也达到了100%（95% CI 88-100%）（图6），中位PFS为7.1个月（95% CI 4.2-10.0）。但该研究仅为小样本的II期研究，未来还需要在更大样本量的III期研究中进一步探索。
图6 EPOC1706研究肿瘤缓解瀑布图和ORR
2.2 PANTHERA研究
基于免疫治疗和抗HER2治疗的协同作用机制，免疫联合抗HER2治疗也是可行的治疗HER2阳性胃癌的治疗方案。2020年ASCO年会上公布了PANTHERA研究结果，该研究探索了帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌患者的安全性和疗效。结果显示，ORR达76.7%，其中7例为完全缓解（CR），26例为部分缓解（PR），95.3%病灶发生缩小，PD-L1的表达与肿瘤缩小无相关性。mOS为19.3个月（95% CI 16.5-NA），mPFS为8.6个月（95% CI 7.2-16.4），mDOR为10.8个月（95% CI 7.17-NA）。该研究与2019年ESMO年会上纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）公布的探索曲妥珠单抗+帕博利珠单抗+卡培他滨+奥沙利铂方案一线治疗的II期研究结果类似，治疗HER2阳性胃癌患者的ORR达89%，DCR为100%，mPFS为13个月（95% CI 8.59-NA），mOS为27.17个月（95% CI 18.85-NA）。
优化方案
免疫进军围手术期治疗
免疫治疗前行的步伐不停。2020年ASCO年会上，卡瑞利珠单抗联合FOLFOX作为可切除的局部晚期胃和胃食管结合部腺癌的新辅助治疗结果显示，9%的患者达到病理完全缓解（pCR），73%的患者实现了肿瘤降期，且耐受性良好。ESMO年会上的NCT04341857研究则探索了信迪利单抗+FLOT新辅助治疗胃或胃食管结合部腺癌的疗效，22.2%（2/9）的患者实现了pCR，影像学检查显示，ORR为85.7%，12/14的患者为PR，2/14的患者为疾病稳定（SD）。DCR为100%。因随访时间较短，中位无病生存期（DFS）和OS数据尚未成熟。上述研究也提示我们，免疫治疗不失为可行的围手术期治疗方案。
谨慎求索
踏上前路漫漫征程
回顾上述研究，我们欣喜于免疫治疗带来晚期胃癌患者生存获益的同时，需要冷静解读各项研究结果。
第一，三项探索免疫联合化疗一线治疗的KEYNOTE-062、ATTRACTION-4和CheckMate-649研究结果存在差异，其背后原因值得探讨。首先，研究纳入的患者人群存在差异。CheckMate-649研究中CPS≥5高达60%，CPS≥1高达82%，远超过其他胃癌研究中PD-L1 CPS≥1的比例（57%~68%），这意味着该研究可能富集了PD-L1高表达的人群。这可能是造成与KEYNOTE-062结果差异的原因之一；其次，化疗方案在三个研究中也不尽相同，KEYNOTE-062使用了顺铂为基础的双药方案，而ATTRACTION-4和CheckMate-649研究则选择用了奥沙利铂为基础的双药方案，尽管一项亚洲的荟萃分析显示，接受以奥沙利铂为基础的治疗的受试者ORR和DCR更高，但对于OS影响暂时未得到证明。因此化疗方案的差异是否是造成结果的差异仍有待进一步研究。再者，三项研究患者后线治疗方案存在差异，比如ATTARCTION-04试验组和对照组分别有64%和68%患者接受后线治疗，而CheckMate-649仅38%和41%的患者接受后线治疗，该比例也比KEYNOTE-062低（图7）。后线治疗的差异可能会影响OS。
图7 KEYNOTE-062、ATTRACTION-4和CheckMate-649三项研究的后续治疗差异
第二，优势人群的筛选。CheckMate-649研究证实了免疫联合化疗在PD-L1 CPS≥5人群中具有PFS和OS的双获益，而KEYNOTE-062亚组分析提示CPS≥10、MSI-H和TMB可能是免疫治疗单药有效的生物标志物。我们知道胃癌是异质性较高的肿瘤，这也导致了免疫治疗在该领域的进展相对较慢，仅依靠传统的PD-L1状态可能无法准确的筛选可能从免疫治疗获益的患者人群，无法精准地预测治疗效果。目前，诸如免疫微环境、EB病毒感染、TMB、微卫星状态、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、循环肿瘤DNA（ctDNA）等生物标志物研究也在积极开展中，如何探索新型生物标志物、组合多种生物标志物助力免疫单药以及联合治疗有效人群的筛选，实现精准的个体化治疗已成为亟待解决的重点问题。
第三，无论是在晚期胃癌的一线治疗或是辅助/新辅助治疗中均开展了免疫治疗的探索，在进一步优化免疫联合方案的同时，需要关注安全性问题。联合治疗必然会增加单药治疗的不良反应，因此，如何进行免疫治疗搭档选择，如何调整给药剂量是需要考量的临床实践问题。与此同时，联合治疗过程中，当发生严重不良反应时如何鉴别其为免疫治疗或是其他治疗方式所致，需要临床医生有敏锐的观察力，扎实的基本功，充足的实战力，冷静妥善处理，保障患者的医疗安全。
第四，当免疫治疗耐药时，如何选择后续治疗方案。免疫治疗有其独特的治疗反应，其疗效评估体系也与传统的治疗方法不同，如何利用现有的疗效评估体系准确评估患者免疫治疗的反应，并在出现耐药时及时调整治疗方案也是值得探索的方向。
综上所述，免疫治疗突破了化疗和靶向治疗的瓶颈，其从晚期患者的后线治疗逐渐发展到前线，免疫联合治疗策略、免疫治疗在晚期一线及围手术期治疗的价值仍有待更多循证医学证据支持。未来，遵循有效的生物标志物，优化免疫治疗方案，制定合理联合或序贯治疗顺序是我们前行的方向。