方法学｜光诱导烯烃双胺化

引言

邻位二胺类化合物在有机化学和药物化学中普遍存，关于其制备方法具有广泛的化学应用价值。
烯烃和胺直接偶联，是构建邻二胺骨架的理想的方法。然而，烯烃二胺化在有机合成中仍然是一个长期的挑战，特别是当需要引入两种不同的胺组分时。
Leonori等人报告了使用现成的烯烃和烷基胺直接、选择性制备邻1,2-二胺的一般策略。
该成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.，DIO： 10.1002/anie.202005652

简介

目前，已经报道的烯烃邻二胺化的方法，主要有：
1）使用过渡金属，通过光氧化还原或电化学方法，将叠氮化钠的叠氮基引入烯烃双键两端，随后再通过还原、加成等方法衍生化
2）在高价碘试剂存在下，Ms2NH对双键进行加成
3）脲或者硫脲类衍生物在Pd/Cu/Rh等金属催化下，与烯烃双键进行加成环化
4）使用化学计量对锇(IV)亚胺试剂，在双键两端引入叔丁基胺基
5）在当量对氧化汞和酸性条件下，芳胺也可以对烯烃双键进行双胺化
6）使用Pd(II)与二甲基胺生成相应对配合物，在过氧化物存在下，也可以对烯烃双键进行双二甲基胺化
但是，这些烯烃邻二胺化方法，存在很多限制，方法缺乏通用性
目前，还有报道通过环氧乙烷、羟基羧酸或者氯代酮为底物，进行双胺化。从这些底物出发，需要经过4-5步的合成步骤。
近期，烯烃的胺氯化反应被开发出来了。并且，作者最近证明了通过N-氯代丁二酰亚胺(NCS)的原位活化、质子化和光诱导单电子转移还原，可以将一级胺和二级胺转化为相应的胺基自由基。
因此，作者提出了可能的烯烃双胺化：

烯烃胺氯化

作者首先探索烯烃的胺氯化反应
结果发现，二氯甲烷为溶剂，使用6个当量的三氟乙酸为布朗特酸时，反应效果最佳，以96%收率获得期望胺氯化产物。
随后，对底物范围进行研究，发现该反应的底物适应性好，并且大部分底物都能获得优秀的产率
当使用苯乙烯类烯烃时，虽然反应过程可以监测到氨基氯化合物生成，但是后处理后，得到的均为氨基醇化合物。这是由于苄基氯很活泼，在水相处理过程中，发生了水解。

烯烃双胺化

首先，以氨基氯化物11为模型底物，对其进行氮杂环丙烷化研究（上图A）。
在氘代乙腈中，没有添加剂条件下，氨基氯化物不发生转化；当加入5当量的碘化钠(NaI)时，需要12小时以上，底物转化率方才达到90%；更换添加剂为1.5当量四氟硼酸银时，仅需1小时，90%底物转化为氮杂环丙烷。
获得的氮杂环丙烷59，与二乙胺8在氘代乙腈中，仅需1分钟，即可定量转化为相应的二胺60。
随后，使用优化条件，对烯烃10进行直接双胺化研究，最终以81%收率获得期望邻二胺60。
接下来，作者对一些烯烃进行了双胺化研究
从上图结果来看，反应结果还是相当让人满意，该反应还可以构建季碳中心化合物76，这让小编觉得该方法很有意义

其他应用

1、苯乙烯类双胺化
前面说过，苯乙烯进行氨基氯化时，经过后处理，主要得到氨基醇类化合物；但是，反应过程中生成的仍然是氨基氯化物，使用另一分子胺进行加成，再后处理，即可得到所需的双胺。
2、氮杂环丙烷衍生物的制备
制备得到氨基氯化物后，使用碱处理，可以获得氮杂环丙烷衍生物。使用该方法，可以制备一些难以合成的氮杂环丙烷。
3、氨基衍生物
作者以氨基氯化物11为模型，对其进行衍生化：经过碘化钠、甲醇钠处理，可以制备得到甲氧基氨基化合物94；使用碘化钠和氢氧化钾处理，则主要得到氨基醇95；通过碘化钠、叠氮化钠处理可以接近定量制备氨基叠氮化合物96；此外，还可以经氰化钠转化为氨基腈97；与氢氟酸转化为氟化氨基化合物98；经氢化锂铝还原为氨基99

止咳药苯丙哌林(103)中的制备
商业苯酚100烯丙基化得到101，与哌啶进行有效的氨基氯化反应，以定量的收率制备得到氨基氯化物102。随后经历氮杂环丙烷离子的形成和氢化锂铝选择性的还原，只需要3个步骤就能以商品化原料简便地制备得到苯丙哌林103。

评述

Leonori等人报告了使用现成的烯烃和烷基胺直接、选择性制备邻1,2-二胺的一般策略。这一温和而直接的方法利用原位形成的N-氯胺和光诱导活化形成胺基自由基，高效地对烯烃进行氨基氯化反应，随后再通过另一分子胺的选择性亲核进攻，生成所需的邻二胺化合物。
该方法适用范围广泛，反应效率好，有着很好的应用价值。并且，中间体氨基氯化物也可以进行多种有价值的转化。

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