【全合成】Garg JACS 双(环色胺)生物碱的发现和全合成

简介

双(环色胺)生物碱是几十年来的热门研究课题。20世纪50年代，提出二(环色胺)生物碱可能的五种支架，但迄今为止在天然产物中观察到的支架只有四种。
最近，Garg团队报道了难以捉摸的第五个支架——哌啶吲哚啉的全合成他们以立体定向固态光脱碳反应为特点，引入关键的邻季碳立体中心。
该成果发表在JACS上（DOI:10.1021/jacs.0c04760 ）。
如图1所示，双(环色胺)生物碱Calycanthine最早在1888年分离得到，但是它的结构解析经历了很长的历史，1960年Woodward和Hamor证实其为桥双环化骨架的合物(1)。
1954年，罗伯特·罗宾逊(Robert Robinson)和特优(H. J. Teuber)首次提出了可能的结构特征，同时，他们提出从相同的生物合成子6出发可能得到五种不同的环状系统(图1)。
时至今日，人们已经分离得到超过20种双(环色胺)生物碱，有趣的是，这些分离得到的生物碱对应的结构只有1-4。在合成研究方面，支架1,2和4的天然产物的全合成有很多报道。对于哌啶二氢吲哚支架(5)的合成报道很少，Scott在1967年制备的一个复杂化合具有5的结构特征。Garg和Tang，Movassaghi等人在最近报道了具有5结构的化合物的合成(如下图所示）。

逆合成分析

Garg教授希望先构建共同的生物合成子6，但是6多官能团使其难以分离纯化。因此，作者提出双酰胺7作为合成等价子，经还原及C-N键构建生成6。由酰氯10和稀醇11缩合的羰基化合物9，经过固相光脱羰基化反应，可以制备得到双酰胺7。

合成子7的制备

丙酸二乙酯12经氰化钠(NaH)在THF中处理后，与溴乙腈(BrCH2CN)发生亲核取代反应，随后再通过硼氢化钠(NaBH4)还原，在CoCl2(H2O)6作用下发生胺解反应，顺利制备得到环酰胺13，接着再次使用氰化钠处理，与碘甲烷(MeI)反应，得到共同前体14。酯14经皂化水解后，其一经DMF催化与草酰氯反应制备相应的酰氯10；其二使用氯化氢，在水/甲苯(v/v, 1:1)中回流脱羧，得到酰胺15，接着经LiHMDS拔氢后，与10反应，即可制备得到羰基化合物9，经过单晶X-射线衍射确定其为单一立体构型化合物。
随后，作者探索脱羰，经过大量条件筛选，最终仅以8%的收率得到期望产物7。虽然该反应收率极低，但是证明了固态光脱羰基化，可以构建邻季碳立体中心。

固态光脱羧探索

作者从化合物13开始，合成得到N-对甲氧基苄基保护对双酰胺17，接着使用硝酸铯铵氧化脱保护，结果得到氧化酰胺18和单氧化单去保护的19。进一步使用固态光脱羰基化，结果18不反应，19则两步42%收率制备得到双酰胺21。这可能是由于固态光脱羰需要邻近的P-体系稳定断裂的C-C键。

Psychotriadine 28的全合成

得到酰胺21后，对其进行N-甲基化得到7(84%)，接着使用叠氮钠取代苯环上的溴，制备得到叠氮化合物22，经过四氢铝锂还原，以22%的三步收率顺利构建骨架25，最后使用Ley–Griffith氧化条件，以74%收率完成Psychotriadin28的全合成。最后反应中，没有观测到化合物26和27。

评述

作者通过研究发现固态光脱羰反应可以构建邻季碳立体中心，随后通过对底物的研究，顺利实现了较高收率的固态光脱羰反应，从而以此为关键步骤，推进了双(环色胺)生物碱28的全合成。

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