【学术评论】后部皮质萎缩的新分类与诊断共识解读
文章来源：中华神经科杂志,2020,53 (09): 736-740
作者：苏榆婷 谢春明 谈畅
摘要
后部皮质萎缩（posterior cortical atrophy，PCA）是一种以神经退行性变为特征的临床综合征，其核心症状为视觉障碍和顶枕叶皮质萎缩相关的认知功能衰退，神经影像学表现为后部皮质脑萎缩、血流灌注减少及代谢减低。PCA最常见的病理表现是后部皮质的淀粉样斑块沉积和神经原纤维缠结，分子生物学标志物为脑脊液β-淀粉样蛋白1-42水平减低及总tau蛋白和（或）磷酸化tau蛋白水平增加，故认为PCA是阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）的一种非典型形式。然而部分PCA患者的临床影像学特征可能同时满足其他神经系统退行性疾病的诊断，并且与AD相关生物学标志物呈现阴性，提示PCA临床表现及病理生物机制存在较大的异质性，也促使PCA工作组就PCA分类及诊断建立了新的共识，以促进AD、非典型AD及相关综合征的研究。文中就最新提出的PCA分类及诊断标准做一简要介绍和解读。
后部皮质萎缩（posterior cortical atrophy，PCA）是一种以突出的视觉障碍（无原发性眼部疾病）为特点，而情景记忆和理解力在早期相对保留的神经退行性变性疾病[1]。PCA一词最早由Benson等[2]用于描述5例早期表现为视觉功能衰退，最后均发展为Balint综合征或Gerstmann综合征，神经影像学大多表现为突出的顶枕叶萎缩，最终考虑定位在后部皮质区域神经退行性变的患者。PCA的典型表现为各种视感知觉症状，包括视觉引导下的描述、定位、获得物体的能力降低，以及计算、读写和实践能力的减退[1]。随着病理生理学生物标志物的发展以及越来越多具有PCA综合征个体的报道，2017年国际老年痴呆协会基于前期多学科和多中心的研究经验和结果，就PCA的分类及诊断标准提出了最新共识（在本文中简称为《共识》）[1]。标准化的诊断标准及分类方法可获得更多同质性和可比较的PCA患者，适用于不同的研究背景，为促进PCA的早期诊断、针对性治疗提供可能。
一、PCA诊断标准的发展史
在2017年之前，PCA常用的有2种诊断标准，分别由Mendez等［3］于2002年和Tang-Wai等［4］于2004年提出。核心特点均包括：隐匿起病，逐渐进展；无原发性眼科疾病情况下表现出视觉功能障碍；早期相对保留的情景记忆和洞察力；出现视觉失认、同时性失认、视觉性共济失调、眼球运动性失用、运动障碍及环境定向力障碍；无肿瘤或卒中病史。支持的体征包括：失读、观念运动性失用、失写、失算；起病早于65岁；神经影像有后部皮质萎缩或低灌注的证据。 这两项诊断标准都是基于单个中心的临床经验，在描述的核心特征方面还存在一些矛盾：Mendez标准不包括帕金森症状或幻觉，而规定了言语流畅性的相对保留，Tang-Wai标准则相反［1, 3, 4］。这种矛盾在PCA术语应用中也被反映出来，术语PCA有时被用作描述性临床综合征诊断的术语，有时作为诊断疾病水平的术语。例如，一些研究人员认为PCA主要或单独作为AD的非典型形式［5］，而其他一些研究人员引用神经病理学证据证明多发病变可能导致PCA综合征［6］。这些诊断标准及观念的不一致性严重限制了PCA的研究进展。
二、PCA新分类与诊断标准
随着病理生理学生物标志物的发展，针对PCA新的分类及诊断标准被适时地提出。PCA的最新诊断标准包括3个层次的诊断框架。 1. PCA的第一层次诊断标准：《共识》指出，PCA第一层次诊断标准需具备核心的临床特点：隐匿起病、逐渐进展、早期表现为视觉障碍有或无其他后部认知功能损害。认知损害相关的表现有：空间感知觉损害；同时性失认；物体感知觉受损；结构性失用；环境失认；眼球运动失用；穿衣失用；视觉性共济失调；失读；左右辨别不能；计算不能；肢体失用；面孔失认；失写；同向性视野视野缺损；手指失认。诊断标准要求PCA综合征必须具备至少3项认知损害的表现，有或无生活能力受损。同时具有下列特点：顺行性记忆相对保留；语言能力相对保留；执行功能相对保留；行为及人格相对保留。再加上支持性的神经影像学特点即后部皮质枕顶叶或者枕颞叶萎缩、代谢减低或灌注减低。“排除诊断”包括脑肿瘤或其他肿块的证据，重大血管疾病（包括局灶性脑卒中），原发性眼病或其他可识别的疾病导致认知损害的疾病（表1）[1]。 PCA的临床表现多种多样，其疾病发展却具有固有的临床特点，PCA起病隐匿，逐渐进展，早期表现为视觉障碍有或无其他后部认知功能损害。在PCA患者中最常见的临床表现包括Balint综合征（同时性失认、眼球运动性失用、视觉性共济失调)、Gerstmann综合征（失算、失写、手指失认、左右失认）的部分或全部表现及视空间和物体感知觉障碍、失读等[1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]。同时性失认是患者在没有视野缺损的情况下，可以辨识一幅画面或者一个情景的个别物体或者人物，但不能对整幅画面或者情景做出正确的认识和描述。眼球运动性失用是一种眼动障碍，即无眼肌麻痹者存在明显的凝视固定, 自发扫视障碍, 随意及视标导向扫视消失或执行困难, 平稳跟踪和视动眼震消失，患者主要表现为在视野范围内固定及追随物体困难。视觉性共济失调是手眼协调能力受损，指无法在视觉引导下接触或抓取特定物体。PCA患者同时具有Balint综合征及Gerstmann综合征的表现是极其罕见的[2]。视空间障碍指患者不能通过视觉认识到物体与空间的关系，比如：患者常会诉有停车困难，会发生类似车身刮伤甚至被撞击等小的车祸。物体感知觉障碍是患者辨认物体形状、颜色的能力受损。根据主要临床症状可将PCA划分为3种不同的亚型（表2）[1]。其他的临床表现如肢体失用、穿衣失用、结构性失用、面部失认、环境失认、同向性视野缺损等在PCA患者中也相对比较常见［1,7］。纵向研究表明，PCA患者顺行记忆、执行功能和语言能力，在疾病的早期阶段都得到了较多的保留，但随着PCA患者进展到更加全面的痴呆状态后，这些功能最终会逐渐退化。 自1988年以来，神经影像学即被用来协助诊断PCA[2]。大脑后部皮质区域的萎缩、灌注及代谢改变是PCA患者神经影像学的突出表现[1]。结构性影像磁共振成像（MRI）显示PCA患者双侧枕顶呈不对称性萎缩，而与典型AD患者相比，右侧视觉联想皮质萎缩更严重，典型AD患者左侧海马萎缩更为明显［9］。在疾病早期，可利用MRI对PCA与典型AD进行区分，但随着病程进展至晚期，两种疾病MRI上大脑各区域灰质萎缩程度是相似的，PCA与典型AD很难再通过MRI区分［10］。一项针对PCA疾病进展的首次纵向研究结果表明PCA和典型AD相比具有不同发病部位的不同时空进展特征。PCA患者表现为早期枕叶萎缩，随后出现较高概率的颞部萎缩和脑室扩张，相比之下，内嗅、海马和额叶区域的变化率较低。在PCA的整个病程中，顶叶萎缩的相对程度明显大于海马，而典型AD患者的顶叶萎缩的相对程度则与海马相当［11］。功能性神经影像利用SPECT或PET，为研究痴呆患者脑灌注及代谢缺陷提供了可靠和敏感的方法。SPECT相关研究报道显示PCA患者顶枕叶皮质和后扣带回有广泛和严重的低灌注，与典型AD患者相比，PCA患者枕顶叶区域灌注不足更严重，这与利用MRI评估皮质萎缩区域的研究一致［7, 12］。此外，PCA患者近颞叶和前额叶前部特别是眶额叶皮质的灌注明显增高，这一发现与情景记忆和理解力在PCA最初、中期阶段相对保存一致［13］。氟代脱氧葡萄糖（FDG）-PET相关研究报道显示，PCA患者顶叶联合皮质葡萄糖代谢明显下降，毗邻的颞叶和枕叶联合皮质受累程度不同，额叶和颞叶近中线区域受累程度相对较轻，与典型AD患者相比，枕下颞叶皮质葡萄糖代谢下降更为明显［13, 14］。低灌注和低代谢都表现为突触功能障碍或神经元丢失，无论病理过程如何，都能提供有关病变形态和严重程度的信息。弥散张量成像（diffusion tensor imaging）评估PCA患者的白质损伤的研究较少。有限的相关研究显示PCA患者枕顶叶区白质病变呈现扩散性改变，部分各向异性减少，这可能是由于胼胝体神经元丢失所致［15］。PCA患者白质完整性的下降可能与其神经网络功能障碍密切相关。 最终做出PCA第一层次的诊断尚需满足相应的排除标准，排除原发性眼病以及颅内占位、脑血管病、中毒或感染等原因引起的颅内病变造成的继发性认知功能损害。 《共识》第一层次诊断标准与之前的诊断标准相比具有较多一致性。新标准更加明确了PCA疾病发展、认知损害的特点，罗列了PCA多样性的临床表现，强调了影像诊断的重要性，并通过排除标准将疾病诊断限定为具有神经退行性变的个体。 2. PCA第二层次诊断标准: 《共识》指出PCA第二层次诊断标准需根据患者是否具备其他神经变性病的核心临床特点而分为PCA-pure或PCA-plus（表3）[1]。 PCA第二层次诊断标准是对完全符合PCA第一层次诊断标准的PCA-pure和同时表现出其他公认的神经退行性变疾病特征的PCA-plus的具体分类标准。AD是PCA最常见的病因，占80%以上[2]。当AD患者表现出明显的视觉症状时，可被称为AD的视觉变异型（visual variant of Alzheimer disease)，是非典型AD的重要亚型之一，与PCA-pure定义上是一致的［1］。PCA的病因除AD外，还包括皮质基底节变性（corticobasal degeneration, CBD）、路易体痴呆（Lewy bodies, LBD）和朊蛋白病（包括克雅病、致死性家族性失眠）等[1]。由于病因的多样性，PCA除上述常见的临床表现外，还可表现为与其病因相关的特征性的临床表现，如反复的视幻觉、自发的帕金森症状提示有路易体病变；肢体强直或少动、肢体肌张力障碍、肌阵挛通常提示有CBD的改变［1, 2, 7, 8, 16］。 《共识》提出的新分类标准确保研究者在即便没有得到病理生理学证据的情况下仍可继续参与研究，如若病理学改变明确，这种分类方法就可能是多余的。 3.PCA第三层次诊断标准：PCA第三层次诊断标准是基于病理生理学生物标志物证据更正式地确定PCA综合征的潜在病因（表4）［1］。 PCA第一、二层次的诊断标准主要是对现病史的症状水平进行描述，第三层次诊断标准则是疾病水平的描述。Renner等［6］进行的一项纳入21例PCA患者的神经病理学研究表明，PCA患者主要表现为AD样病理改变，少部分患者的病理学改变为CBD及LBD。目前大量研究发现AD患者脑脊液中有Aβ1-42水平减低及T-tau或P-tau蛋白水平增加，其淀粉样PET显示示踪剂滞留量增加且部分AD患者存在AD常染色体显性遗传基因突变（PSEN1、PSEN2或APP基因），这些病理生理学生物标志物为临床最终诊断为AD提供了重要参考[1,18]。Depaz等［19］曾报道了一组5例家族性PCA患者，临床和放射学表现均与典型的PCA患者表现一致，然而最终在这组家族成员中发现了1个由5个位于R2和R3之间的octa重复基因序列组成的朊病毒蛋白基因突变，因此，朊病毒蛋白的基因突变也是PCA的重要原因之一。然而，病理生理学生物标志物目前仅适用于AD和遗传性朊蛋白病，CBD及LBD尚需开发合适的生物学标志物。 《共识》强调了PCA疾病病理学诊断的重要性，新的生物学标志物的发现将是共识进一步修订的重要依据。
三、小结
综上，在临床实践中，考虑诊断为PCA的患者，需进行详细的体格检查及神经心理学评估，并进一步完善颅脑MRI检查，必要时加做SPECT及FDG-PET等功能影像学检查，在征得患者同意后，可行脑脊液及淀粉样PET检查，以进行PCA病因学诊断，最终形成符合PCA最新诊断标准的精准诊断。标准化的诊断标准及分类方法可能获得更多同质性和可比较的PCA患者，适用于不同的研究背景，为促进PCA的早期诊断、针对性治疗提供可能性，我们期盼更多的PCA患者能从中获益。
参考文献略
