【人物与科研】兰州化物所夏纪宝课题组J. Am. Chem. Soc.：可见光/钴协同催化的不对称炔醛还原偶联反应
导语
过渡金属催化的还原偶联反应是以亲电试剂为原料来构建新的碳－碳键的简单直接的方法。近年来，不饱和π键之间的不对称还原偶联反应得到了较大的发展，其中，炔烃作为一种简单易得的原料受到了研究者们的广泛关注。在金属铑或镍催化下，1,3-二炔、1,3-烯炔等炔烃在还原剂存在下可以与醛发生不对称还原偶联制备手性烯丙醇化合物。然而，在这些催化体系中，实现非对称内炔的区域选择性及对映选择性的高效控制，依然存在着较大的挑战。因此，发展新的催化体系以解决该类反应的选择性问题具有重要意义。近日，兰州化物所夏纪宝研究员课题组使用可见光/钴协同催化策略以专一的区域选择性和优秀的对映选择性实现了炔烃与醛的不对称还原偶联反应。相关成果在线发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.1c03527）。
夏纪宝研究员课题组简介
夏纪宝研究员课题组一直致力于设计发展新型催化体系实现高效高选择性的羰基偶联反应。课题组已经在SCI学术期刊上发表论文40余篇，包括J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等国际知名期刊。课题组目前有博士3名、联合培养硕士2名、助理研究员1名、客座教授1名。
夏纪宝研究员简介
夏纪宝，中国科学院兰州化学物理研究所，中国科学院兰州化学物理研究所苏州研究院，研究员，博士生导师；2005年于山东师范大学取得学士学位，2010年于中国科学院上海有机化学研究所取得博士学位（导师：游书力研究员），2010年到2015年在美国得州大学西南医学中心进行博士后研究（导师：Professor Chuo Chen）；2015年加入中国科学院兰州化学物理研究所、中国科学院兰州化学物理研究所苏州研究院开展独立研究工作；研究领域为金属有机化学，不对称催化，致力于高效的羰基偶联反应研究。
前沿科研成果
可见光/钴协同催化的羰基－炔烃不对称还原偶联反应
手性烯丙醇是一类重要的分子骨架，广泛存在于天然产物及药物分子中。这类化合物的传统合成方法大多通过羰基分子与烯丙基有机金属试剂或烯丙基卤代物的不对称加成来实现，这类方法虽然应用广泛，但往往存在着安全性、经济性及需要底物预制等问题。相比之下，过渡金属催化下简单炔烃与醛的不对称还原偶联反应更加的直接高效。在文献中，该反应主要通过镍催化体系来完成，而这一催化体系难以实现对反应区域选择性及对映选择性的高效控制。与此同时，钴作为一种低毒、经济性好且丰富易得的金属，广泛应用于催化多种类型的反应。然而，钴催化的还原偶联反应的报道大多数集中在消旋类型的反应，包括卤代烃与卤代烃、烯烃与烯烃、炔烃与烯烃、腈与烯烃等的偶联；且反应需要当量的锌粉或锰粉做还原剂。更重要的是，钴催化的炔烃与醛的不对称还原偶联反应一直未能实现。为了解决这些问题，夏纪宝课题组在他们之前的光镍协同催化的1,3-丁二烯和醛的还原偶联工作（ACS Catal. 2020, 10, 1528）的基础上，设想是否可以通过可见光/钴协同催化策略实现对炔烃与醛的不对称还原偶联反应区域选择性和对映选择性的高效控制。作者最初设想通过两种途径实现反应（图1），一是通过低价钴与醛、炔烃经过氧化环化得到的氧杂五元环钴中间体实现反应；另一种途径是钴氢物种对炔烃加成得到烯基钴中间体，随后通过亲核进攻过程实现反应。
图1. 通过可见光/钴协同催化策略实现炔烃与醛的不对称还原偶联反应
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者发现，使用商业化的光敏剂4CzIPN、钴催化剂CoBr2及手性配体(S,S)-BDPP等反应试剂，在简单温和的可见光照反应条件下，甲基苯基炔和苯甲醛反应，并且以78%的收率、>95:5区域选择性、98% ee、>95:5 E/Z得到E式的烯丙醇产物。随后在考察底物普适范围时（图2），作者发现该方法专一的反应在靠近炔烃甲基的一侧，并以>95:5的区域选择性得到E式的烯丙醇产物，有超过35个产物的ee值范围在92-99%之间。值得注意的是，对于文献中较难控制区域选择性的非对称二烷基内炔底物，反应也可以以>95:5的区域选择性和96-99%的对映选择性得到相应产物。与已报道的镍催化体系相比，该方法无论是在对映选择性还是在区域选择性的控制上都有显著的提升。
图2. 可见光/钴协同催化下炔烃-醛的不对称还原偶联反应
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了阐明反应机理，作者设计了自由基捕获实验、氘代实验及Stern−Volmer荧光淬灭实验等控制实验进行验证。在实验结果的基础上，作者认为设想中的氧杂五元环钴中间体途径更加合理，并提出了可能的反应机理（图3）：可见光照射下光敏剂跃迁为激发态，随后与HE作用经SET过程生成HE·+；与此同时，二价钴经SET过程被还原至一价钴中间体，随后低价钴物种分别与醛的Re面、炔烃在轴向位置和水平位置进行配位，进而发生氧化环化过程得到了氧杂五元环钴中间体INT1；这一关键性的步骤确定了反应专一的区域选择性及优秀的对映选择性；INT1在HE·+作用下发生质子化得到三价钴中间体INT2及HEH自由基；最后INT2经过单电子还原及再次的质子化得到相应的手性烯丙醇产物。
图3. 反应机理研究
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结
作者通过可见光/钴协同催化策略，使用商业化的光敏剂4CzIPN、钴催化剂CoBr2及手性配体(S,S)-BDPP，实现了非对称内炔与醛的不对称还原偶联反应。该方法具有十分优异的区域选择性、对映选择性和底物普适性，有望为手性烯丙醇骨架的合成提供一种新的策略。该工作以“Highly Regio- and Enantioselective Reductive Coupling of Alkynes and Aldehydes via Photoredox Cobalt Dual Catalysis”为题在线发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c03527），文章第一作者为中国科学院兰州化学物理研究所2018级博士研究生李彦霖，通讯作者为夏纪宝研究员。该研究工作得到国家自然科学基金、江苏省自然科学基金等项目的支持。