Carisma计划年底启动世界首次CAR-M临床试验，中国科学家加入研发竞赛
近日，自由科学作家 Elie Dolgin 在 Nature Biotechnology 发表文章称，Carisma Therapeutics 将在今年年底启动靶向 HER2 的 CAR-M 疗法 CT-0508 的 I 期临床试验，这是该疗法首次人体试验。
今年三月，生物科技初创公司 Carisma Therapeutics 在 Nature Biotechnology 发表了一项研究成果，称开发了用于癌症免疫治疗的人类癌症抗原受体（CAR）巨噬细胞。
（来源：宾夕法尼亚大学医学院）
CAR-T 免疫疗法在血液系统恶性肿瘤治疗上已经显示出了前景，但是在实体瘤中的应用尚未取得突破。一些研究人员在开发针对具体的 T 细胞亚群的 CAR，另一些人则在开发针对其他免疫细胞的 CAR，比如 CAR-M、CAR-NKT 等等。
CAR-T 免疫疗法用于治疗实体瘤的障碍之一在于肿瘤内复杂的微环境的免疫抑制作用，而巨噬细胞可以很容易地渗透到病变组织和受损组织中。
巨噬细胞根据其激活状态大概会产生两种效果：肿瘤支持型的巨噬细胞或类 M2 型巨噬细胞，它们会抑制炎症但会促进癌症发展；抑瘤型或类 M1 型会产生促炎细胞因子，但能减缓癌症生长。在患者的肿瘤中，类 M2 型巨噬细胞占据主流。
为了更好地平衡巨噬细胞表型，大量公司正在开发针对 CD47 的药物以激活巨噬细胞的抗癌作用。
Carisma Therapeutics 的研究人员用 CAR 对人类巨噬细胞进行了基因工程改造，以指导其对肿瘤的吞噬细胞活性。他们发现，嵌合的腺病毒载体克服了原始人类巨噬细胞对基因操作的固有抗性，并赋予其持续的促炎性 (M1) 表型。CAR-M 在体外表现为抗原特异性吞噬和肿瘤清除。Carisma 副总裁 Klichinsky 表示，在三月份的研究基础之上，他们又进行了一些优化，目前可以实现 100 % 的巨噬细胞基因转导。
该公司成立于 2016 年，先后获得艾伯维风投、HealthCap 等投资者共 6290 万美元的融资。
CAR-M 要实际进入临床，用于治疗实体瘤，仍有诸多技术上的不确定性。例如，不同于 T 细胞在实验室培养中能大量克隆扩增，单核细胞来源的巨噬细胞在体外不增殖，难以大量获得；CAR-M 必须精准靶向肿瘤中的类 M2 型巨噬细胞，否则会严重影响治疗效果。上述论文并未透露 Carisma Therapeutics 是否已经越过了这些技术障碍。
另外，今年三月，Gilead Sciences 宣布将以 49 亿美元的价格收购一家名为 Forty Seven 的公司，该公司开发了名为 “magrolimab” 的药物。他们此前的研究表明，癌细胞会通过 CD47 向先天免疫系统释放“别吃我”（don't eat me）信号，CD47 与巨噬细胞表面的信号调节蛋白 α（signal regulatory protein α，简称 SIRPα）结合会抑制巨噬细胞杀死癌细胞的能力。因此，他们通过基因编辑直接抑制 SIRPα，同时还注射各种与癌细胞结合的抗体，以此激活巨噬细胞。这种疗法预计将在今年进入注册临床，最早可能在 2022 年进入市场。
中国南京鼓楼医院则采用了另一种方法，构建具有 CD147 信号域的 CAR-M，该团队的人员称该区域能促进巨噬细胞分泌细胞外基质降解酶到肿瘤微环境。当 CD147 被触发时会刺激基质金属蛋白酶的产生，在小鼠模型中，细胞疗法会破坏基质并使得 T 细胞更容易进入肿瘤细胞。此项技术也将推进到人体试验。
中国的另一个研究小组最近开发了一种 CAR - 表达又到的多能干细胞（iPSC）系，因此他们不用依赖骨髓细胞作为 CAR-M 治疗的起点。经过修饰的诱导多能干细胞被诱导形成具有抗肿瘤功能的抗原依赖性巨噬细胞。研究人员认为，如果结合制造具有免疫耐受能力的 “通用” 诱导多能干细胞的技术，该系统可以发展成为一种现成的 CAR-M 细胞疗法。这不仅可以免除为每个病人定制自体干细胞产品，而且该平台还可能产生无限数量的治疗细胞。
参考：
https://www.nature.com/articles/s41587-020-0520-5
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