60亿美元大单再掀ADC风潮，国内公司能否在巨头环伺中乘风破浪？
美国时间 7 月 27 日，阿斯利康与第一三共宣布达成合作，双方将共同开发第一三共开发的靶向人滋养层细胞表面糖蛋白抗原 2（TROP2）的抗体偶联药物（ADC）DS-1062，合作金额近 60 亿美元。这并不是阿斯利康在 ADC 领域的第一次大手笔，2019 年，阿斯利康与第一三共就后者开发的靶向 HER2 的 ADC 药物 DS-8201 达成 69 亿美元的大单。
阿斯利康再次重仓无疑是给 ADC 领域的一剂强心针。近年来，ADC 药物赛道火热，目前已经成为肿瘤领域最受关注的研发方向之一。预计到 2030 年全球 ADC 药物市场规模有望突破 100 亿美元，市场前景广阔。
发展回溯及未解难题
ADC 由人源化单克隆抗体、有效载荷以及 Linker 构成。抗体的主要作用在于精准识别肿瘤细胞表面的靶标，有效载荷相当于细胞毒性物质，杀伤肿瘤细胞，而 Linker 将抗体与有效载荷连接在一起。它就像一颗定位精准的生物导弹，通过抗体的靶向作用特异性地识别肿瘤细胞表面抗原，到达肿瘤细胞后，通过内吞作用进入细胞内，Linker 在细胞内微环境或者或溶酶体的作用下裂解，释放细胞毒性药物杀死肿瘤细胞。其优势在于既保存抗体药物的精准靶向作用，又有小分子细胞毒性药物的强力杀伤作用。
图 | ADC 药物杀伤肿瘤细胞（来源：Avicenna Journal of Medical Biotechnology）
ADC 的开发最早可追溯到 20 世纪，发展至今已经拥有近百年历史。1913 年，德国科学家 Paul Ehrlich 首次提出 ADC 的概念，并将其描述为 “魔法子弹”；到 20 世纪 50 年代，ADC 取得了突破性进展，1958 年，出现了第一代甲胺嘌呤偶联抗体药物用以治疗白血病（所用抗体是抗鼠白细胞免疫球蛋白）；1975 年出现单克隆抗体技术，第一个具有现代意义的 ADC 问世；2000 年，FDA 批准全球第一个 ADC 药物 Mylotarg 上市，适应症为急性骨髓性白血病，自此 ADC 正式作为治疗性药物登上历史舞台。
图 | ADC 药物发展时间轴（来源：Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates）
自 2000 年第一个 ADC 药物上市以来，ADC 药物经过一系列的优化和改进，现已发展到第三代。第一代主要以辉瑞的 Mylotarg 为代表，靶向 CD33 抗体偶联卡奇霉素杀伤肿瘤；第二代以 Adcetris 和 Kadcyla 等药为代表，其有效载荷是杀伤肿瘤效果更强的微管蛋白抑制剂和 DNA 损伤剂；第三代以 2019 年上市的 Besponsa、Padcev 和 Enhertu 为代表， 其 DAR 值更稳定，药物的稳定性和 药代动力学（PK）特性得以提升。( DAR 即细胞毒性药物/抗体比，指的是抗体所连接药物数量的平均值，它是 ADC 的重要属性。低载药量会降低药物效力，而高载药量则会对 PK 和毒性产生负面影响。）
图 | ADC 发展及技术要点（来源：财通证券研究所）
从第一代发展到第三代，无论是从特异性抗体到有效载荷再到偶联技术都在不断完善和发展中，但仍有一些问题亟待解决。
荣昌生物创始人兼首席执行官在接受医药魔方采访曾表示：“由于结构复杂，ADC 药物制造工艺、质量控制、临床前研究等都比普通抗体药物复杂。其开发难度远高于一般的抗体药物。保守的估计，一个 ADC 的工作量相当于 2~3 个抗体药。” ADC 药物具有强大的效力，但是也比抗体药物技术难度更大。从整个行业来看，ADC 药物研发面临着很多挑战，从 ADC 药物经历了三代更迭，可以看出特异性抗体、有效载荷以及偶联方式都是 ADC 药物研发面临的难点和挑战。
第一代 ADC 药物选用不可降解的 Linker，和小鼠单克隆抗体偶联而成。抗体靶点特异性比较低，无法将细胞毒性药物精准靶向肿瘤细胞，导致药效减弱。早期使用的鼠源抗体引起人体强烈的免疫反应，影响药物循环半衰期；早期 ADC 偶联的有效载荷主要是长春碱和阿霉素等化学物质，有效载荷的效力不足。以阿霉素为例，要达到杀伤肿瘤细胞的疗效，需要 400-1200 万个阿霉素分子；其使用的连接子不稳定，极其容易断开，致使毒性药物分子释放到血液中，引发人体毒性反应；此外，使用的偶联技术也不够成熟 ，将细胞毒性药物非选择性地与抗体的半胱氨酸或赖氨酸残基链接。第一代的 ADC 药物毒性和疗效都无法保证， 辉瑞的 Mylotarg 于 2010 年退市。
为了弥补第一代 ADC 的先天缺陷，第二代 ADC 应运而生。得益于单抗技术的发展，药物靶向性得以提升，使用人源化抗体，减少了免疫反应。采用更稳定的 Linker，以 Kadcyla 为例，通过非剪切硫醚 Linker 与随机赖氨酸残基连接。第二代 ADC 的细胞毒素分子采用 DNA 损伤剂和微管蛋白抑制剂，解决了治疗效力问题，同时也引发了另外一个问题即细胞毒素问题，出现治疗耐受性。第二代 ADC 未能解决毒性与定点偶联问题，同时还引发了耐药性。
第三代 ADC 的开发需要以解决这些问题为着力点，进一步优化单克隆抗体、Linker 和连接方式，提高治疗效果。目前业界通过定点偶联的方式，解决了细胞毒性药物/抗体比值高的问题。利用小分子药物与工程单克隆抗体的位点特异性结合，这种结合不会增加全身毒性，无未结合的单克隆抗体，稳定性和药代动力学得以改善。
目前，大多数正在开发的 ADC 药物主要使用佳丽奇霉素、美登素和澳瑞他汀作为有效载荷，不过因为此类毒性药物并一定能在所有适应症中发挥作用，因此找到合适的有效载荷仍然存在巨大的挑战。另一方面，临床试验出现的安全问题表明含 PBD 的ADC 将会引起严重的毒性问题。因此，能否找到合适的有效载荷将会是制约 ADC 药物发展的关键点。
哪家公司将最先跑出？
目前很多新型 ADC 药物正在临床研究当中，各大药企竞相加入此赛道。截至 2020 年第一季度，全球处于活跃状态的 ADC 药物共 311 个，处于临床II期和III期的研发管线有 33 个，全球 ADC 药物研发管线丰富。
截止 2020 年 7 月，全球共计上市 9 款 ADC 药物，涉及药厂包括辉瑞、武田、阿斯利康、罗氏、第一三共等等。罗氏因技术复杂去年宣布减少 ADC 的投入，但也有更多新型 ADC 药物开始进入临床。
去年，阿斯利康和第一三共的 DS-8201 获得 FDA 批准治疗乳腺癌，今年以来，该产品陆续在 HER2 阳性胃癌、肺癌中得到不错的数据，有望成为多癌种 HER2 的 ADC 药物。
当前 ADC 管线主要以 HER2 靶点居多，其他热门的靶点还包括 BCMA、c-MET 和TROP-2、AXL 等。
(来源：生辉根据公开资料整理)
基于上文提到的毒性难题，ADC 赛道玩家在近年来也开拓出一些新的开发方向：
部分公司开始探索非肿瘤领域的 ADC 开发，譬如 Seattle Genetics 与 Genetech 开发的连接抗生素的抗体 - 抗生素偶联物（AAC）；Abbvie 与 Seattle Genetics 合作开发的偶联非毒性药物的 ADC；Kodiak Sciences 开发的抗体 - 生物聚合物偶联物（ABC）等等。
部分公司正在尝试与更多类型的疗法偶联，譬如礼来与 Avidity 合作开发抗体 - 寡核苷酸偶联物（AOC）；Bolt Therapeutics 和 Silverback Therapeutics 合作开发的抗体 - 免疫刺激偶联物（ISAC）；Rakuten Medical 开发的光免疫 ADC 产品 ASP-1929，该产品处于 III 期临床并获得美国 FDA 快速通道资格授予。
此外，还有一些明星产品正处于临床研究阶段，很有潜力获批上市。比如说 GSK 正在开发的靶向 B 细胞成熟抗原的抗体偶联药物 Belantamab mafodotin 正在接受美国 FDA 优先审查和欧盟 EMA 加速评估，有望在今夏获批上市，成为今年美国 FDA 批准的第二款 ADC；艾伯维的 ADC 药物 Telisotuzumab vedotin 正处于临床 II 期研究中心，适应症是非小细胞癌；ADC Therapeutics 共研发 3 款 ADC 药物 loncastuximabtesirine、camidanlumab tesirine 和 ADCT-602，正处于临床 Ia 和临床 II 期研发中。
国外布局火热，国内玩家也在奋起直追。相对于国外来说，国内进展相对进展慢，目前处于临床前和临床 I 期的管线居多，尚无获批上市的 ADC 药物。其中，荣昌生物的 ADC 药物 R48 最先进入临床 II 期研究，百奥泰的 BAT-8001 后来居上，已经进入临床 III 期研究。
(来源：生辉根据公开资料整理)
不过相比 PD-1/PD-L1、CAR-T 项目在中国疯狂扎堆，ADC 赛道的竞争似乎相对温和一些。
百奥泰成立于 2003 年，由李胜峰博士创办并担任 CEO。与同行企业相比较，百奥泰拥有较为领先的抗体发现和优化技术，持有自主知识产权的抗体酵母展示筛选平台、ADC 技术平台及抗体生产平台，目前已获批的格乐立（阿达木单抗注射液）就属于抗体类药品。2019 年，其单抗生产线获得中国 GMP 认证。今年 1 月，格乐立启动商业化销售，今年 2 月登陆上交所科创板上市。
荣昌生物成立于 2008 年，主要聚焦自身免疫、肿瘤、眼科等重大疾病领域。今年 4 月，荣昌生物提交 IPO 申请，拟港交所上市。公司拥有领先的 ADC 抗体 - 药物偶联核心技术平台，该平台拥有四大关键技术，包括大规模 ADC 偶联工艺、ADC 药物小分子和 Linker 量产制备工艺、ADC 药物表征分析和质控标准以及用于 ADC 药物评估的体内外模型。这一平台保证了ADC药物的研发和产业化，其产品 RC48 是我国首个进入人体试验的 ADC 药物。
参考：
https://www.biospace.com/article/releases/daiichi-sankyo-and-astrazeneca-enter-new-global-development-and-commercialization-collaboration-for-daiichi-sankyo-s-adc-ds-1062/
https://www.daiichisankyo.com/media_investors/media_relations/press_releases/detail/007052.html
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