第一节--工艺验证概述及传统工艺验证

工艺验证的定义

工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

工艺验证可以有不同的验证方法，一般包括：传统工艺验证（前验证、同步验证）以及基于生命周期的工艺验证（工艺设计、工艺确认、持续工艺确认）。

工艺验证不应该是一次性的事情。鼓励药品生产企业采用新的工艺验证方法，即基于生命周期的方法，将工艺研发、商业生产工艺验证、常规商业化生产中持续工艺确认相结合，来确定工艺始终如一的处于受控状态。

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工艺验证的一般原则

工艺验证的方法和方针应该有文件记录，例如，在验证总计划中规定。
采用新的生产处方或生产工艺进行的首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。
工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。
企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。
企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。
企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。
工艺验证一般在支持性系统和设备确认完成后才可以开始。在某些情况下，工艺验证可能与性能确认同步开展。
用于工艺验证的分析方法已经过验证。
用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。
日常生产操作人员及工艺验证人员应当经过适当的培训。
工艺验证在执行前应进行适当的风险评估，以确定存在的风险点。
如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。
对于既有产品生产现场转移，生产工艺与控制必须符合上市授权，并符合当前对该产品类型的许可标准。如果需要的话，应提交上市授权变更。
对从一个场所转移到另外一个场所或者在相同场所的产品工艺验证，验证批的数目可以通过括号法减少。然而，现有的产品知识，包括以前的工艺验证内容，应该是合适的。如果合理，不同的规格、批量和包装量/容器类型的工艺验证的选择也可以使用括号法。

传统工艺验证

传统工艺验证的类型一般包括前瞻性验证、同步性验证。

前验证一般在药物研发和/或工艺研发结束后，在放大至生产规模后，成品上市前进行。前瞻性验证是正式商业化生产的质量活动，是在新产品、新处方、新工艺、新设备正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。

在对患者利益有很大的风险的例外情况，也可以在常规生产中进行工艺验证，即同步验证，例如，因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。然而，实施同步验证的决定必须进行论证，在验证总计划中进行记录，并由授权人员批准。因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品即已上市，企业应当增加对验证批次产品的监控。

传统工艺验证方法，是在日常条件下生产若干批次的成品来确认其重现性。应编写书面的工艺验证方案，并按照工艺验证方案来证明工艺的重现性及符合性，一般情况下，在日常生产条件下至少连续生产3批形成一个验证程序是可以被接受的。也可通过考量是否使用了标准方法生产，及类似产品或工艺是否已经在现场使用过，来解释证明可选择其他的批次数。三个批次的初始验证实践可能需要后续批次中获得数据类来补充，这些后续批次将作为一个持续工艺确证活动的一部分。

3.1 工艺验证方案

工艺验证方案中至少要包含但不限于以下要素：

目的及范围；
职责；
参考文件及相关法规；
产品和工艺描述（包括批量等）及相关的主批记录；
关键质量属性的概述及其接受限度；
关键工艺参数的概述及其范围；
应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述；
建议的中间工艺控制参数范围与验收标准。
成品放行的质量标准；
拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准，和已验证的用于测试的分析方法；
验证前检查确认，包括：设备设施/公用系统验证及监控状态、分析方法验证状态、检测仪器验证状态、物料检查确认、人员培训、仪器仪表校准情况等；
取样方法、计划及评估标准；
工艺验证执行策略/方法；
待执行的附加测试，与接受标准。
结果记录与评估方法（包括偏差处理）；
建议的时间进度表

3.2 工艺验证实施

工艺验证实施必须有经过培训的人员进行，并按照规定的验证时间计划进行。
工艺验证期间，车间人员的一切行为均应按照相关的管理、操作SOP进行。
操作人员按生产工艺规程规定进行操作，生产工艺规程要对所要求的工作进行充分描述。
在工艺验证过程中，将对所列出的关键工艺参数进行检查确认。
根据工艺过程及产品质量标准确定的取样计划，合理安排人员进行生产产品的取样并进行检测。
生产工艺结束后，应按文件规定对产品进行成品检验，检验结果应符合成品质量标准，将统计结果记入测试数据表中。
根据验证检验结果，对工艺验证结果的各步骤进行分析、总结。

3.3 工艺验证报告

证明工艺验证方案提供的记录表中所有的测试项目都已完成并已附在总结报告上；证明所有变更和偏差已得到记录和批准并附在报告上，并提交批准。报告内容至少包括：

批记录及批检验数据，包括失败测试的数据。
对方案的结果进行记录以及评估，并形成分析报告。
对整个工艺验证进行总结评价，评价结果记录到验证报告中。
通过数据分析指出现有工艺规程或控制中需要适当修订和改变的地方，使工艺规程更加完善，工艺过程更加稳定。
如果所得结果显示已显著偏离预期，则需要立即通知药监当局。这种情况下，要拟定纠正措施，所有拟定的生产工艺变更均应通过变更途径经过适当的法规批准。
基于所获得的数据，应给出结论和建议，说明验证时的监控和中间控制是否都需要在日常生产中常规执行。

第二节--基于生命周期的工艺验证之工艺设计阶段

基于生命周期的工艺验证

基于生命周期的工艺验证方法，将工艺研发/设计、商业生产工艺验证、常规商业化生产中控制状态的工艺维护相结合，来确定工艺始终如一的处于受控状态。

基于生命周期的工艺验证包括三个阶段：

第一阶段--工艺设计：在开发和放大活动过程中获得的知识基础上，对商品化制造工艺进行定义。

第二阶段--工艺确认：在此阶段，对工艺设计进行评估，以确认工艺是否具备可重现的商品化制造能力。

第三阶段--持续工艺确认：在日常生产中获得工艺处于受控状态的持续和不断发展的保证。

基于生命周期的工艺验证活动过程，如图：

图 1 基于生命周期的工艺验证活动

工艺设计（第一阶段）

工艺设计是界定商业化制造工艺的活动，目的是设计适合可以始终如一地生产出符合其质量属性产品的日常商业化制造工艺。

在此阶段将建立和捕获工艺知识与理解，确立生产工艺并建立工艺控制策略。开发过程中可以集中使用风险评估与管理。

从产品研发活动中获得的工艺信息可在工艺设计阶段应用。商品化制造设备的设计功能和局限应在工艺设计中予以考虑，不同组成批、生产操作人员、环境条件、和测量系统等可能具有的对变异的预期作用也应予以考虑。

设计具备有效的工艺控制方法的高效工艺，有赖于获得的工艺知识和理解。实验设计（Design of Experiment, DOE）研究，即通过揭示关系，包括多种变异输入的多远相互作用（如，组份个性或工艺参数）以及输出结果（如，中间产物、成品），有助于开发工艺知识。风险分析工具可用于甄选实验设计研究的潜在变异以最大限度地减少开展的试验总数，同时使获得的知识最大化。实验设计研究的结果能为组份质量、设备参数及中间产物质量属性的范围的建立提供理由和依据。

通常，早期工艺设计不需要在cGMP条件下进行，但是，早期的工艺设计实验应依照可靠的科学方法和原则进行，包括良好的文件管理规范。

2.1 第一阶段可交付的成果主要有：

1) 质量目标产品档案（QTPP）

药品研发的目标是设计一个高质量产品，其生产工艺能始终如一的交付符合其预定性能的产品。第一阶段初始就应规定质量目标产品档案，便于整个产品生命周期参考使用。质量目标产品档案收录药品相关的所有质量属性，定期更新，以整合在药品研发过程中可能生产的新数据，但不应偏离药品目标产品档案已确立的核心目标。质量目标产品档案总结了确保产品安全性与有效性的质量属性。它提供了一个评估产品质量属性关键性的起始点

QTPP涉及的相关特征包括：

临床预定用途（如，剂型与剂量、给药途径、释放系统）；
适合于即将开发的药品剂型的药用物质质量属性（如，物理、化学与生物属性）；
适用于预期上市产品的药品质量属性（如，纯度/杂质、稳定性、无菌、物理和化学性质）；
治疗部分的释放或转递，以及影响药代动力学特征的属性（如，溶出度）；
影响工艺能力、稳定性或药品生物效应的辅料与成分质量属性、药物-辅料相容性，以及药物-容器相容性

2) 关键质量属性（CQA）

关键质量属性是一个物理、化学、生物学或微生物学性质或特性，应具备适当的限度、范围或分布，以确保目标产品质量。

在工艺开发的早期，可用的产品属性信息有限，因此，首套的关键质量属性可能来自早期开发和/或类似产品获取的先前知识而不是大量的产品特征。

质量属性的关键程度从所用的风险评估工具及属性对安全性和有效性的潜在影响中得出，如下图

		不确定性
		低	中	高
		(大量内部知识,大量文献知识)	(若干内部知识与科学文献)	(没有/很少内部知识,科学文献中信息十分有限)
严重性	高(对患者产生灾难性影响)	关键	关键	关键
	中(对患者产生中度影响)	潜在	潜在	潜在
	低(对患者产生边缘性影响)	非关键	非关键	潜在

图2 产品属性关键性评估矩阵举例

注：严重性水平基于对患者的潜在影响，不确定性水平则基于用于确定属性潜在严重性水平的可获取信息量（产品知识及临床试验）的多少。

潜在关键质量属性的辨识将从产品开发早期持续进行。根据产品及其应用的一般知识和有效的临床与非临床数据，对部分评估结果将进行进一步的研究评估，以减少较高风险属性的不确定性的数量。在第二阶段活动开始之前应最终确定商业化产品的关键质量属性。

3) 明确生产工艺

生产工艺旨在始终如一的提供满足其质量属性需求的产品。研发过程中，随着工艺的明确，工艺将被描述并作为一种工具来辅助风险评估的实施和控制策略的研发。

生产工艺可以用工艺描述、方块图、或工艺流程图对各操作单元进行描述，描述应包含如下信息：

工艺要求，包括原料、规模和操作顺序
设立工艺参数点与范围
物流（添加物、废物、产品流）的辨识与定量
检验、取样、过程中间控制
产品与其他添加溶液的保存时间与保存条件
估算步骤产量与时间
设备尺寸，含色谱柱与过滤单元
生产（如，过滤器）与产品组件（如，瓶、胶塞）的专门鉴别（制造商、部件编号）
其他成功再现工艺所需的信息

工艺的各种描述应以报告的形式记录，并可作为产品的技术转移包的一部分。第一阶段中，物料需求的增加（如，工艺与分析的发展、临床需要）可引起工艺变更；对产品理解的提高可导致关键质量属性变更；对工艺理解的提高可引起操作单元增加、消除或调整。应记录这些变更及其支撑理由，并在知识管理体系中存档。

研发报告中的商业化生产工艺研发与文件应先于正式的工艺特征研究。在工艺特征中获得的知识可能引起工艺描述的增加变更。

所有的工艺变更都应经质量体现中的变更控制规程审批。

4) 分析方法

原料、中间体、药用物质及药品的分析是控制策略与工艺特征研究的重要组成部分。研究所用的分析方法应适合其预定用途，科学、可靠且可再现。研发过程中所使用的分析方法应在第一阶段进行确认/验证，并为此阶段的生命周期评价测试提供检验方法。工艺特征研究过程中使用的分析方法的信息应包含在工艺特征计划中，并在研究报告中记录。

5) 风险评估与参数关键性确定

商业化控制策略研发中，理解工艺参数变化的影响性和适当控制的应用是基础要素。在工艺特征研究之前，基于先验知识和早期开发工作，初始评估并辨识出工艺过程中对产品质量或工艺性能产生最大影响的输入参数，为后续的工艺特征研究奠定基础。在后续的工艺特征研究中，随着研究的深入，应基于关键性和风险分析确定关键工艺参数。

在第一阶段应以文件形式明确定义并清晰理解参数制定，且其定义在整个验证周期内应保持一致。参数可基于对产品质量和工艺性能的影响来评估定义。

基于对产品质量的影响可将工艺参数评估为：

关键工艺参数：此工艺参数发生改变后可影响某项关键质量属性（ICH Q8）。关键工艺参数在一个较窄的可变范围内进行维护。

非关键工艺参数：工艺参数在较大范围内变动不影响产品质量。

基于对工艺性能的影响可将非关键工艺参数进一步评估为：

重要工艺参数：在规定的范围外运行，对工艺性能或一致性具有影响。

非重要工艺参数：在一个宽泛的范围内，对工艺性能或一致性影响很小。

图3提供了参数评估的决策树：

图3 参数评估决策树

6) 工艺特征

工艺特征是一系列的研究文件记录，在这些研究中将操作参数进行有目的地改变，以确定其对产品质量属性与工艺性能的影响。

此方法运用风险评估的知识与信息来确定一套工艺特征研究，以检验工艺参数的拟定范围及相互作用，其结果信息用于定义工艺性能确认的范围与可接受标准，以及设置最后的参数范围。

工艺特征通常要经过实验室小试模型、中试模型的研究。对于这些小规模的研究，应比较原料、成分属性、设备和工艺参数，并可表明商业化生产的工艺预期。当实际性能与预期性能存在差异时，应当适当修改实验室模型和模型预测。

7) 产品特征检验计划

除了放行标准外，第一阶段的可交付成果还应包括为了产品与工艺进行综合理解而对药用物质、药品，或关键中间体进行的其他测试。

8) 工艺控制策略

建立有效并适当的工艺控制策略是第一阶段药品开发的重要成果之一。适当的控制策略以第一阶段获得的知识和经验为基础，其有效性将指示生产工艺仍然处于受控状态。有效控制策略的开发是一个重复过程，其始于开发早期，随着工艺与产品知识的增加而进化。

所有产品质量属性和工艺参数，无论其是否被归为关键，均归为全面工艺控制战略中，包括一下要素：

原料控制
放行标准
过程中间控制与限度
工艺参数设置点与范围
日常监测要求（包括过程中间控制的取样与检验）
中间体、工艺溶液的储存与实践限度，及工艺步骤
设计空间（如适用）
工艺过程分析技术（PAT）的应用与算法（如使用PAT）

9) 临床生产经验-批记录与生产记录

第一阶段，用临床试验批来支持产品的审批。这些数据可与工艺特征数据一起，用于支持生产工艺参数和工艺控制策略的建立。数据还包括从开始到工艺性能确认后的工艺监控。早期批次数据不可能包含所有最终商业中执行的控制，但信息对评价工艺性能仍有价值。如果用于支持范围与限度，临床批次数据也应包含于最终的工艺设计报告中，用以调整工艺和控制策略。第一阶段结束时应生成最终批记录，并作为第二阶段的前奏。

10) 工艺设计报告报告

工艺设计报告也是第一阶段的输出结果。作为一个详细描述预期商业化工艺的活文件，其在内部规程方面可有各种不同名称。可用第一阶段的研究数据来支持这个文件，并证明范围和工艺控制策略。其他数据和工艺知识可从生产工艺变更中所获得，并纳入第二阶段与第三阶段。工艺设计报告文件应注意信息的更新。

工艺设计报告一般包括：