【衡道丨文汇】伴霍奇金样细胞的血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤
今天的衡道病理文汇，是由江南大学附属医院金琳芳老师带来的一例伴霍奇金样细胞的血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤病例报道，和小衡一起读读吧。
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发生于淋巴结的血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）是一种非常少见的淋巴造血系统肿瘤。伴霍奇金样细胞的血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤更是少见，国内外仅见几例报道。笔者将我院新近收到的一例伴霍奇金样细胞的AITL进行报道及相关文献复习。
江南大学附属医院
病理科 金琳芳
病例资料
临床资料
患者女性，72岁，于三个月前左颈部出现肿块伴有胀痛，于当地医院行抗炎治疗后好转，后因肿物又逐渐增大入院。
入院查体：患者精神可，体温36.2℃，颌面部两侧基本对称，左颈上部胸锁乳突肌前缘区域扪及数枚肿块，最大约3.5x2.0cm大小，界限欠清，质中，可推动。
实验室检查：血钾偏低，余检查结果均阴性。既往有高血压病史十余年，服药控制尚可，三十余年前曾行胆囊切除术，无其他病史。
入院后于2019年12月16日在全麻下行「左颈部淋巴结切取活检术」。
病理检查
大体观察：瘤样结节一枚，大小4*3*2cm，切面灰白色，质嫩。
显微镜观察：镜下见淋巴结结构破坏，可见弥漫增生的异型淋巴细胞，细胞中等大小，细胞核不规则，染色质粗糙，核仁不明显，大部分肿瘤细胞胞浆透亮，间质可见大量增生的高内皮静脉（图1,2）。
在此基础之上，可见散在及呈小簇状排列的H/R-S样大细胞，细胞胞浆丰富，有的胞浆呈嗜红，细胞核大，核仁不明显；有的胞浆淡染，可见一个或多个细胞核，核仁明显（图3,4）。
免疫表型
中等大小的肿瘤细胞呈CD3(+)(图5），CD5（+）(图6），Bcl-6（+）(图7），H/R-S样大细胞呈CD20(+)（图9），PAX5(+)（图10），CD15(+)（图11），CD30(+)（图12）。另CD21染色可见增生的滤泡树突网（图8）。
病毒检测
EBV原位杂交检测显示H/R-S样大细胞呈EBER（+）（图13）。
病理诊断
结合病理形态、免疫组化和EBV原位杂交检测结果，诊断为：（左颈部）伴霍奇金样细胞的血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。
讨论及文献复习
AITL伴霍奇金样细胞这一现象比较少见，2008版淋巴与造血系统肿瘤WHO分类中首次提及这一现象比，将其描述为AITL中可见Reed-Sternberg细胞样的Epstein-Barr virus (EBV)阳性的大细胞[1]，关于RS样细胞的免疫表型并未提及，对其与经典型霍奇金淋巴瘤的鉴别也没有进行详细描述，由于两者组织学形态非常相似，而且免疫表型及EB病毒编码的小RNA（EBER）表达存在交叉，因而容易导致病理医生的误诊、漏诊。2017版淋巴与造血系统肿瘤WHO分类中明确指出AITL中可出现Reed-Sternberg细胞样大细胞，其表达B细胞表型，呈EBV阳性。由于该类肿瘤较为少见，对于它的认识多基于国内外少量的个案报道，因而关于这一疾病的诊断还存在争议，病理医生对该种疾病认识仍然存在不足，容易将其误诊为经典型霍奇金淋巴瘤，或反应性增生，或其他类型淋巴瘤[2-5]。
AITL是一种以成熟的辅助性T淋巴细胞异常增生伴高内皮静脉及滤泡树突细胞增生为特征的T细胞淋巴瘤，全世界范围内占所有外周T细胞淋巴瘤的15-20%，欧洲国家发病率较高（28.7%）[6]。发病年龄多为62-69岁，常伴有系统性淋巴结病，肝脾肿大及B症状（如发烧、盗汗、体重减轻），疾病通常进展较快，预后较差[6,7]。形态上，AITL常表现为异常T淋巴细胞弥漫增生，肿瘤细胞中等大小，伴有高内皮静脉呈树枝状增生，滤泡树突细胞不规则增生，常常围绕在高内皮静脉周围。免疫组化染色表现为：T淋巴细胞标记如CD2、CD3、CD5等阳性，因其瘤细胞起源于生发中心辅助T淋巴细胞，因此CD10、Bcl6、CXCL13、PD-1常常也为阳性，CD21、CD23染色常常可见显著增生的滤泡树突网。有研究表明，在可见明显的Reed-Sternberg细胞样大细胞AITL病例中，大约80-95%的病例可出现 Epstein-Barr virus (EBV)感染[8]，这种Reed-Sternberg细胞样大细胞往往表达B细胞表型，EBV原位杂交检测时为阳性。我们这一例为72岁老年女性患者，但患者临床表现主要为左颈部淋巴结肿大，血钾降低，其余情况均较好。淋巴结镜下形态主要为弥漫增生的中等大小的异型淋巴细胞，胞浆染色比较浅，伴广泛增生的高内皮静脉，在此基础上可见散在的大细胞。免疫组化：中等大小淋巴细胞CD3、CD5、Bcl6阳性；大细胞CD20、Pax5、CD30、CD15阳性，EBER（+）；CD23染色可见增生的滤泡树突网。结合国内外文献报道内容，最终诊断为伴霍奇金样细胞的血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）。
以往研究表明[9-11]EBV病毒大约存在于80-95%的AITL中，但它与AITL的发生可能没有关系，但伴霍奇金样细胞的AITL中的霍奇金样大细胞则往往呈现EBER原位杂交染色阳性，且表达B细胞表型，故认为EBV感染可能与这些克隆性或寡克隆性B细胞增生有关，B细胞增生最终有可能发展成大B细胞淋巴瘤。但Nicolae 等[12]在回顾性分析32例AITL中发现了3例伴有EBV阴性的霍奇金样大细胞，他们认为EBV阴性的霍奇金样大细胞与EBV阳性的霍奇金样大细胞一样，均是B细胞增生，并有发展成大B细胞淋巴瘤的可能。所以EBV感染可能并不是伴霍奇金样大细胞的AITL中霍奇金样大细胞形成的唯一机制。
因伴霍奇金样细胞的AITL有其特殊的形态学特点，主要需与以下疾病鉴别：
霍奇金淋巴瘤：主要是混合细胞型经典型霍奇金淋巴瘤，两者组织学炎症背景、FDC增多紊乱现象相似，仔细观察可发现前者T细胞有异型，且免疫组化表达CD10、Bcl-6，后者T细胞则无明显异型，且TCR基因重排检测时，AITL中T细胞呈单克隆性肿瘤性增殖，而混合细胞型经典型霍奇金淋巴瘤T细胞呈TCR阴性。
富于T/组织细胞性的大B细胞性淋巴瘤：该病为大B细胞性淋巴瘤的一个亚型，在T细胞、组织细胞背景中可见异型肿瘤细胞，免疫组化显示肿瘤细胞为B细胞表型，背景中嗜酸性粒细胞比较少见，肿瘤细胞IgH基因重排常为阳性。而伴霍奇金样细胞的AITL中肿瘤细胞为T细胞表型，TCR基因重排阳性。
淋巴结反应性增生：淋巴结反应性增生通常滤泡分布均匀，形态规则，免疫组化CD21染色显示散在均匀分布的规则的FDC网，且CD10 、Bcl-6生发中心阳性，Ki-67 滤泡生发中心高表达，一般与EBV 感染无关。
综上所述，在伴霍奇金样细胞的AITL的诊断中，需掌握其形态学、免疫表型特点，并有分子基因重排支持的情况下才能做出正确的诊断。AITL通常疾病进展较快，预后差，目前指南中推荐的治疗方案为CHOEP、CHOP、剂量调整的EPOCH方案。伴霍奇金样细胞的AITL与不伴有霍奇金样细胞的AITL预后是否一样，目前尚不清楚，治疗方案基本一样。本例患者为新近发生的病例，目前患者基本情况尚可，后续治疗还未开始，我们将会对其进行密切随访。
参考文献
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