感染病毒 用了柳氮磺吡啶，竟造成致死率达10%的药物反应？

*仅供医学专业人士阅读参考

出现不适，立马就医！

一男子不仅有病毒感染，还有药物不良反应，小命差点呜呼了~

病例简介

一位30岁的年轻男性，在过去14天内有发热、瘙痒性皮疹和手脚小关节疼痛（对称受累）病史。就诊当地医院初步诊断为基孔肯雅热[没有写错，就是这种病，基孔肯雅IgM阳性，滴度为1:80（参考范围为1:10）]。
查体：患者体温38.2℃。双侧颈部（主要为后三角）和腋窝淋巴结肿大，伴有肝脾肿大。面部浮肿，并有广泛的麻疹样疹。四肢屈肌部位出现水肿伴水泡形成，毛囊性和非毛囊性脓疱；躯干、手掌、脚底和黏膜表面未受影响（图1）[1]。尼氏征未引出。余查体无特殊。
图1：面部水肿伴局灶性化脓和结痂（A），全身性麻疹样疹伴上肢水泡形成，躯干多发小卵泡和非卵泡脓疱（B）
实验室检查：白细胞26.1×109/L↑，中性粒细胞54%，嗜酸性粒细胞21%↑，淋巴细胞17%↓，单核细胞8%，嗜酸性粒细胞1.8×109/L↑，外周血涂片非典型淋巴细胞14%，红细胞沉降率 25 mm/h↑，丙氨酸转氨酶190 IU/L↑；天冬氨酸转氨酶212 IU/L↑，淀粉酶200 U/L和脂肪酶210 U/L均升高。
尿素、电解质、甲状腺特征、血液和尿液培养、抗核抗体血清学、类风湿因子、病毒性肝炎标志物、HIV、HHV-6、衣原体、巨细胞病毒、支原体和Ebstein-Barr病毒均为阴性。鼻咽和口咽拭子中SARS-CoV-2的逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）为阴性。
右臂取下的4mm穿刺活检显示表皮海绵状病变伴浅表血管周围淋巴组织细胞浸润。

基孔肯雅热三联征：

发热、急性关节痛/炎和皮疹
在上述病例中，看到了令人迷惑的医学术语“基孔肯雅热”，到底是个什么病？
基孔肯雅热是由基孔肯亚病毒（CV）感染导致的一种蚊媒传染病，主要传播媒介为埃及伊蚊与白蚊伊蚊，多发生于夏、秋季节，在热带和亚热带地区流行。此病传播指数高，全球100多个国家和地区多次疫情暴发，流行范围不断扩大，造成全球范围内每年约100万人感染，且流行地区不断扩大，发病人数不断上升。人群普遍易感，感染后可有持久免疫力，其潜伏期为2～12 d。CV在宿主叮咬部位皮肤内复制，通过病毒血症扩散到皮肤、肌肉和关节，甚至肝和脑组织，产生临床症状，主要表现为发热、急性关节痛/炎和皮疹'三联征'，并可出现肝脏损害、神经系统症状等[2-3]。
国外学者[4-5]报道，淋巴细胞计数下降是基孔肯雅热病例血液中改变的典型指标，可能是由于病毒血症时外周血淋巴细胞过度凋亡和破坏，尤其是在高病毒载量患者中。
基孔肯雅热病例的临床表现均为轻症，病死率极低，无神经炎、急性心肌炎、心肺功能衰竭等并发症。本病无特效药物治疗，主要为对症处理。

原来不止一种病

然而，给予患者解热药、抗组胺药、局部润肤剂和中效皮质类固醇洗剂进行对症治疗后，低热和皮疹的仍持续存在。不禁让人怀疑，是否合并有其他疾病？
果然，进一步调查患者发现他服用了2个月的柳氮磺吡啶来治疗非特异性关节疼痛（已停药12天）。
患者有发热、皮疹、血液系统异常，又服用过柳氮磺吡啶，难道是药物超敏反应综合征（DIHS）？
DIHS又称伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药物反应（DRESS），主要临床表现为皮疹、发热、血液系统异常和内脏损伤等，发病率为1/1000~1/10000，致死率达10%，潜伏期2~6周，平均3周。
既然考虑这点，必须检验一下。
欧洲严重皮肤不良反应登记处（RegiSCAR）评分系统是目前诊断DIHS最常用的评分标准，2007年发布的DIHS诊断标准如下。（1）急性发疹；（2）疑似药物引起的不良反应；（3）需住院治疗；（4）体温≥38.5℃；（5）血液学检查异常（至少有下列1项）：淋巴细胞高于或低于参考值、嗜酸粒细胞高于参考值、血小板低于参考值；（6）出现≥2处淋巴结肿大；（7）至少有1个内脏器官受累。前3项为必须满足的条件，后4项需至少满足3项。RegiSCAR评分系统将DIHS患者分为确诊、高度可疑、可疑和非DRESS 4种类型。
表1：DRESS确诊、高度可疑、可疑和非DRESS病例评分系统
注：排除其他原因后，1个受累器官为1分，≥2个受累器官为2分；总分＜2分为非DRESS，2～3分为可疑，4～5分为高度可疑，＞5分为确诊
该患者满足发热（1分）、淋巴结肿大（1分）、有非典型淋巴细胞（1分）、嗜酸性粒细胞增多症（2分）、皮肤损伤（1分）、肝脏受损（1分）、列表中提到的所有实验室测试均为阴性（1分），患者评分共计8分，DRESS的诊断已经板上钉钉了！

停药以及对症支持治疗

确诊DRESS后，所有非必需药物均立即停止治疗，并开始口服泼尼松龙（1mg/天），同时给予相应的支持性护理。在治疗的第四天，发热消退，而皮疹在10天后随着脱皮而消退。两周后观察到生化正常。复查基孔肯雅血清学试验显示基孔肯雅病毒IgG阳性。全身类固醇治疗剂量在8周内逐渐减少，无任何复发迹象。后续随访也未出现不适。治疗有效也进一步证明了患者确实是DRESS！

应用柳氮磺吡啶，罕见不良反应要警惕

为什么应用柳氮磺吡啶会出现不适？
▌ 治疗关节炎的常用药，也会出现严重的过敏反应
柳氮磺吡啶是一种口服化合物，包含两种主要成分磺胺吡啶和5-氨基水杨酸。由于其潜在的核因子-κB和肿瘤坏死因子-α抑制活性，该药物已被证明对许多炎症性疾病非常有用。
柳氮磺吡啶过敏表现包括光敏性和固定性药疹，但很少有研究发现柳氮磺吡啶过敏表现为DRESS。
▌ DRESS病理机制复杂
DRESS的病理机制似乎是一个复杂的相互作用因素，包括罪魁祸首药物、遗传易感性、影响药物代谢的共病和暂时性低丙种球蛋白血症。目前的研究还发现HHV-6、7、Ebstein-Barr病毒和巨细胞病毒的再激活是DRESS的病因。
CV就完全是“清白”的吗？也不一定！
CV可能是通过干扰药物解毒酶或通过未知的免疫机制引发的DRESS。在这方面还需要进一步的研究，以确定CV是否是DRESS的触发因素。
▌ 这些药也是DRESS的“罪魁祸首”
除了柳氮磺吡啶，别嘌醇、阿司匹林、卡马西平、羟基氯喹、拉莫三嗪、米诺环素、奈韦拉平、奥氮平、奥卡西平、苯丁氮酮、螺内酯、链霉素和万古霉素等也会导致DERSS。
学习小贴士：
►DRESS是一种罕见的药物反应，通常被误认为是病毒感染。由于其高发病率和10%的死亡率，必须尽早诊断与治疗。
►面部水肿、嗜酸性粒细胞增多和多器官受累使该病与其他常见药物的反应不同。
►基孔肯亚病毒可能对DRESS有触发作用。
参考文献：
[1]Abheek Sil,Moni Sankar Bhattacharjee,Atanu Chandra,et al.Sulfasalazine-induced drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms(DRESS)with concomitant acute chikungunya virus infection:possible role of new viral trigger.BMJ Case Rep 2021;14:e244063.doi:10.1136/bcr-2021-244063
[2]SilvaLA,DermodyTS.Chikungunya virus:Epidemiology,replication,disease mechanisms,and prospective intervention strategies[J].J Clin Invest,2017,127(3)：737-749.DOI:10.1172/JCI84417.
[3]MehtaR,GerardinP,de BritoC,et al.The neurological complications of chikungunya virus:A systematic review[J].Rev Med Virol,2018：e1978.DOI:10.1002/rmv.1978.
[4]Danis-LozanoR,Díaz-GonzálezEE,Trujillo-MurilloK,et al.Clinical characterization of acute and convalescent illness of confirmed chikungunya cases from Chiapas,S.Mexico:A cross sectional study[J/OL].PLoS One,2017,12(10)：e0186923.DOI:10.1371/journal.pone.0186923.
[5]GodaertL,NajioullahF,BousquetL,et al.Do two screening tools for Chikungunya virus infection that were developed among younger population work equally as well in patients aged over 65 Years？[J/OL].PLoS Negl Trop Dis,2017,11(1)：e0005256.DOI:10.1371/journal.pntd.0005256.
本文首发：医学界风湿免疫频道
本文作者：卷卷
本文审核：陈新鹏 副主任医师
责任编辑：卡带
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